中国首个HIV阴性宿主肺隐球菌病前瞻性多中心临床研究结果发布

时间:2021-07-19 13:38来源:医师报 作者:裘佳

解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科  陈良安 佘丹阳 梁志欣 刘又宁 等


肺隐球菌病是一种由于吸入隐球菌孢子而引起的肺急性、亚急性或慢性真菌病。近年研究显示,肺隐球菌病发病率呈增长趋势。为了解我国呼吸学科肺隐球菌病的诊疗现状,完善对HIV阴性肺隐球菌病临床特征的认识,解放军总医院第一医学中心等22家单位在呼吸内科普通病房和呼吸重症监护室筛检肺隐球菌病,连续纳入研究期间收治的所有HIV阴性肺隐球菌病病例457例。分析发现,我国HIV阴性肺隐球菌病多数无合并基础疾病或免疫缺陷,总体预后良好,但临床类型多样,临床表现和影像表现复杂多变,早期诊断难度较大。(中华结核和呼吸杂志, 2021, 44: 14)

 

背 景

肺隐球菌病是一种由于吸入隐球菌孢子而引起的肺急性、亚急性或慢性真菌病。近年研究显示肺隐球菌病发病率呈增长趋势,国外报道,在HIV阳性的住院患者中,肺隐球菌病的发生率为11%,在合并肺炎的HIV感染患者中血清隐球菌抗原阳性者比例高达13%。我国回顾性调查结果提示,肺隐球菌病位于肺真菌病病原学第三位。目前,国际上肺隐球菌病相关流行病学与临床研究侧重于HIV感染患者,对HIV阴性者研究甚少。我国肺隐球菌病的流行病学和临床资料主要来源于单个中心的回顾性研究,不能反映我国肺隐球菌病的总体流行病学情况与临床特征,尤其是缺乏全国性的HIV阴性者肺隐球菌病的前瞻性流行病学与临床研究资料。

为此,本研究组织国内不同地区22家医院呼吸科普通病房和呼吸重症监护室,对HIV阴性肺隐球菌病的流行病学和临床特征进行了前瞻性探索,以期了解我国HIV阴性患者罹患肺隐球菌病危险因素、临床和影像学特征及流行病学特点,为临床工作提供参考资料。                            

对象与方法

本研究为前瞻性、多中心、开放性队列研究。研究实施时间为2014年4月1日至2016年9月30日,参研单位为22家医院的呼吸科普通病房和呼吸重症监护室,分布在华南、华东、华中、西南、华北、东北6个地区。牵头单位为解放军总医院,研究对象为研究期间参研单位收治的符合本研究方案的肺隐球菌病患者。

在规定的研究周期中,在各参研单位呼吸科普通病房和呼吸重症监护室住院的符合本研究入选标准的病例,均必须全部连续入选本研究。入选病例必须同时符合下列三项条件:(1)HIV阴性的呼吸科住院患者并签署书面知情同意书同意参加本研究;(2)具有肺部感染的临床或(和)影像表现;(3)微生物学检查结果或病理组织学检查结果满足下列任一条件:①血液或胸腔积液隐球菌荚膜多糖抗原阳性;②下呼吸道涂片发现隐球菌或培养有隐球菌生长;③无菌条件下采取的胸腔积液(与临床确定的感染部位一致)涂片发现隐球菌或培养有隐球菌生长;④播散性感染患者肺外感染部位脓液涂片发现隐球菌或培养有隐球菌生长;⑤血标本直接涂片镜检发现隐球菌或血培养有隐球菌生长;⑥无菌采取的病变组织标本培养有隐球菌生长;⑦无菌条件下采自病变组织的标本经组织病理学检查、细胞病理学检查或直接镜检发现隐球菌荚膜芽生酵母,并伴有相应的组织炎症反应。

研究内容包括HIV阴性宿主肺隐球菌病的宿主特点、临床特征、影像表现、治疗情况、临床转归以及研究周期内各参研单位收治的HIV阴性宿主肺隐球菌病的病例数及其占同期住院患者的比例。

 

结 果

一、流行病学特征

本研究纳入全国12个省市共22家医院,共入选肺隐球菌病患者457例,男性285例,女性172例,男女比例1.66:1。患者年龄16~87岁,平均年龄(49±13)岁,其中59岁以下患者占总人数的76.58%。伴有基础疾病与免疫缺陷者分别为136例(29.76%)和56例(12.25%),321例(70.24%)患者不合并任何基础疾病,401例(87.75%)患者无已知免疫缺陷,最常见的基础疾病为糖尿病,最常见的免疫缺陷为接受糖皮质激素治疗超过3周和接受免疫抑制剂治疗(表1)。

本研究实施期间各研究中心呼吸科共收治患者223 748例,肺隐球菌病占同时期收治患者总人数的2.04‰。各地区参研单位呼吸科入选的肺隐球菌病病例数分别为华东地区270例(59.08%)、华南地区122例(26.70%),华中地区29例(6.35%)、华北地区23例(5.03%)、东北地区11例(2.41%)、西南地区2例(0.44%)。按照各地区肺隐球菌病占同期呼吸科住院患者总人数的比例排序,由高至低分别为华南(4.92‰,122/24786)、华东(2.67‰, 270/101025)、东北(0.86‰,11/12731)、华中(0.77‰,29/37712)、华北(0.67‰, 23/34099)、西南(0.15‰,2/13395),其中,长江以南地区肺隐球菌病占同期呼吸科住院患者总人数的比例(2.48‰)明显高于长江以北地区(0.74‰)(P<0.01),而南方沿海三省(广东、福建和海南)肺隐球菌病占同期呼吸科住院患者总人数的比例(4.78‰),远高于长江以南其他地区(1.49‰)(P<0.01)。总体上呈现出南方地区高于北方地区、沿海地区高于内陆地区的现象。

在发病前高危环境暴露方面,405例(88.62%)无高危环境暴露史,52例(11.38%)存在高危环境暴露,其中31例(6.78%)有饲养鸟、鸽子或密切接触这些动物史,14例(3.06%)有密切接触土壤史,7例(1.53%)有密闭潮湿环境停留史。不同地区肺隐球菌病患者中存在高危环境暴露的病例数所占比例分别为华南8.20%(10/122)、华东11.85%(32/270)、华中6.90%(2/29)、华北26.09%(6/23)、东北9.09%(1/11)、西南50%(1/2)。

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二、临床特征

1. 感染类型:在457例肺隐球菌病患者中,急性肺隐球菌病130例(28.45%),慢性肺隐球菌病197例(43.11%),播散性隐球菌病15例(3.28%),无症状隐球菌感染115例(25.16%)。不同临床类型与基础病和免疫状态关系如表2。在感染类型的构成比方面,有基础疾病患者与无基础疾病患者之间(P=0.1294)、有免疫缺陷患者与无免疫缺陷患者之间(P=0.1674)均没有显示出具有统计学意义的差异,但在有基础疾病的患者和有免疫缺陷的患者中,播散性隐球菌病所占比例似乎更高

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2. 临床症状与体征:457例患者中,115例(25.16%)无任何临床症状和体征,因体检或者其他原因检查发现肺部影像学异常而就诊。342例(74.84%)出现临床症状与体征,临床症状以咳嗽、咳痰相对较为常见,发热、胸痛、呼吸困难、寒战、喘鸣等症状均不常见;患者普遍缺乏阳性体征,肺部湿啰音最常见,但阳性率也仅有10.28%,具体情况如图1。

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有基础疾病患者与无基础疾病患者各项临床症状和体征差异无统计学意义,但有基础疾病患者的脑膜刺激征阳性率(2.94%)似乎高于无基础疾病患者(0.62%)(P=0.0673),此外,免疫缺陷组患者发热的发生率似乎高于无免疫缺陷组患者(28.57% vs 17.21%,P=0.0623),而胸痛的发生率似乎低于无免疫缺陷组(5.36% vs 15.96%, P=0.0575),但两者的P值均未达预定的统计学显著性阈值,两组间其余症状和体征差异均无统计学意义(表3)。

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 3. 感染相关炎症指标:2例患者外周血白细胞计数信息缺失,455例患者外周血白细胞计数范围为(1.30~19.25)×109/L,平均为(7.11±2.39)×109/L,其中,386例(84.84%)白细胞计数正常,50例(10.99%)白细胞计数>10×109/L,19例(4.18%)白细胞计数<4×109/L。4例患者中性粒细胞百分比(percent of neutrophil, N%)信息缺失,453例患者中性粒细胞百分比范围为36%~92.1%,平均62.90%±12.05%,其中300例(66.23%)中性粒细胞比例正常,105例(23.18%)中性粒细胞百分比>70%,48例(10.60%)中性粒细胞比例<50%。344例(75.27%)患者进行了C-反应蛋白(C-Reactive Protein,CRP)测定,96例(27.91%)CRP<0.8 mg/dl,77例(22.38%)CRP>10 mg/dl,171例(49.71%)CRP为0.8~10 mg/dl。266例患者测定了降钙素原(procalcitonin,PCT),其中171例(64.29%)PCT≤0.05 µg/L,13例(4.89%)PCT>0.5 µg/L,82例(30.83 %)PCT为0.05~0.5µg/L。

有基础疾病的患者与无基础疾病的患者相比较,中性粒细胞百分比升高(>70%)患者比例和降钙素原升高(>0.05 µg/L)患者比例要明显高于后者且差异有统计学意义,但两组间白细胞总数和CRP的构成比差异无统计学意义。免疫缺陷患者与非免疫缺陷患者相比较,中性粒细胞百分比升高患者比例、CRP显著升高(>10 mg/dl)患者比例前者明显高于后者,两组间差异有统计学意义,有免疫缺陷患者PCT轻度升高(0.05~0.5 µg/L)比例似乎也高于无免疫缺陷患者(43.59% vs 28.63%),但两组间构成比差异无统计学意义(P=0.1635),两组间白细胞总数的差异无统计学意义(表4)。

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4. 免疫功能:243例患者进行了血清IgG检测,9例(3.70%)低于正常范围,其中6例为已知的免疫缺陷患者,3例既往并未发现免疫缺陷;239例(52.30%)患者进行了血清补体C3检测,19例(7.95%)低于正常范围,其中仅26.3%(5/19)为已知的免疫缺陷患者,73.7%(14/19)的C3降低患者既往并未发现免疫缺陷;237例(51.86%)患者进行了血清补体C4检测,8例(3.38%)低于正常范围,其中仅1例为已知的免疫缺陷患者,87.5%(7/8)的C4降低患者既往并未发现免疫缺陷;148例(32.39%)患者行外周血淋巴细胞CD4/CD8检测,20例(13.51%)低于正常范围,其中仅3例为已知的免疫缺陷患者,85%(17/20)的CD4/CD8比值降低患者既往并未发现免疫缺陷。

三、肺隐球菌病的肺部CT影像变化分析

在肺部病变的分布上,就病变范围而言,肺内多发病变(63.46%,290/457)多于孤立病变(32.39%,148/457),4.16%(19/457)为双肺弥漫病变例;就内外分布而言,胸膜下病变(69.15%,316/457)明显多于肺门周围或内中带病变(26.91%,123/457)

在形态方面,肺内病变主要分为两种类型。一类为结节肿块型(图2~7),包括直径>5 cm的肿块、直径介于1~5 cm之间的中等大小结节、直径介于3 mm~1 cm之间的小结节以及直径小于3 mm的粟粒样结节。另一类为炎性渗出型(图8,9),包括随机分布的斑片影或磨玻璃密度影、按叶段分布的实变影、沿支气管血管束分布的渗出影或实变,类似于肺梗塞的楔形实变影非常少见。与这两类主要征象伴随的附加征象以空洞、晕征和胸腔积液较为常见。上述各主要影像改变的发生率见图10,中等大小的结节和小结节最为常见,以51.54%和28.07%的发生率居前两位。

基础疾病情况和免疫状态与肺内CT影像表现的关系见表5。有基础疾病者与无基础疾病者相比较,胸腔积液的发生率较高,差异有统计学意义(P=0.0470)。有免疫缺陷者与无免疫缺陷者相比较,沿支气管血管束分布的团片状渗出影或实变更多见,差异有统计学意义(P=0.0196)。

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四、病原学检查结果及诊断依据

457例入选患者的诊断依据见表6。最主要的诊断依据为组织标本病理检查的阳性结果(74.40%,340/457)和隐球菌抗原检测的阳性结果(37.64%,172/457)。传统微生物检查(培养和涂片)的敏感度较低,共从67例患者的标本中分离到新生隐球菌63例、罗伦隐球菌3例及未分型隐球菌1例。下呼吸道标本涂片和培养的阳性率合计仅有5.69%(26/457),其中肺泡灌洗液培养和涂片的阳性率合计也只有4.55%(4/88);组织学活检标本培养的阳性率为6.91%(26/376),略优于下呼吸道标本。比较而言,脑脊液传统微生物检查的阳性率较高,共13例阳性(包括单纯涂片阳性2例、单纯培养阳性6例、涂片和培养均阳性5例),占脑脊液化验结果异常患者的68.42%(13/19),占合并中枢神经系统感染的播散性感染病例的86.67%(13/15)。

376例(82.28%)进行了组织病理学检查,其中224例通过CT或超声引导下经皮肺穿刺取得组织学标本,99例经肺切除或开胸肺活检取得组织学标本,73例经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)取得组织学标本,最终340例的组织病理学检查结果符合肺隐球菌病诊断标准,组织病理学检查的总体阳性率为91.90%(340/376),占所有入选病例的74.40%(340/457)。

282例(61.71%)患者进行了血清隐球菌抗原检测,203例阳性,阳性率71.99%。其中,播散性感染患者(12/12)、肺部病变呈粟粒样结节患者(17/17)、肺部病变呈沿支气管血管束分布的浸润影或实变患者(23/23)的阳性率为100%,免疫缺陷患者(85.71%,36/42)、发热患者(84.62%,44/52)、急性肺隐球菌病患者(84.71%,72/85)、肺部有空洞性病变的患者(91.89%,34/37)、肺部病变呈随机分布的斑片影或磨玻璃浸润影的患者(87.50%,35/40)血清隐球菌荚膜多糖抗原的阳性率也超过了80%,相比较而言,胸痛患者(57.89%,22/38)、肺内孤立性病灶患者(60.81%,45/74)、单纯肺内中带病变患者(56.41%,44/78)以及无症状感染患者(60.90%,39/63)的血清隐球菌荚膜多糖抗原阳性率较低,仅有60%左右。35例(7.66%)患者进行了脑脊液隐球菌抗原检测,10例阳性,总的阳性率28.57%,占脑脊液化验结果异常患者的52.63%(10/19),占合并中枢神经系统感染的播散性感染病例的66.67%(10/15);12例患者检测了BALF隐球菌抗原,阳性率83.33%(10/12)。

血清隐球菌抗原阳性患者与血清隐球菌抗原阴性患者在临床表现、基础免疫状况、肺内CT影像表现的主要差别见表7。血清隐球菌抗原阳性者中发热患者比例更高、有基础免疫缺陷者比例更高、播散性肺隐球菌病和急性肺隐球菌病的比例更高,差异有统计学意义,其中血清隐球菌抗原阴性患者中无播散性感染者。在影像学表现方面,血清隐球菌抗原阳性者中胸膜下病变、沿支气管血管束分布的多发渗出影或实变、空洞、粟粒样结节较血清隐球菌抗原阴性者更常见,差异有统计学意义,其中血清隐球菌抗原阴性患者中未发现粟粒样结节和沿支气管血管束分布的多发渗出影或实变。此外,与血清隐球菌抗原阳性者相比,血清隐球菌抗原阴性者中胸痛、孤立性病灶似乎更常见,但未达到统计学显著性标准。

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五、临床转归与治疗分析

在457例入选病例中,完全缓解183例(40.04%),部分缓解237例(51.86%),11例(2.41%)稳定,1例(0.22%)进展,4例(0.88%)死亡,6例(1.31%)无法评价,15例(3.28%)失访。4例死亡患者均为急性肺隐球菌病,但并非播散性隐球菌病,15例播散性隐球菌病中完全缓解6例、部分缓解7例、稳定1例、无法评价1例。患者预后与年龄、基础免疫状态和血清隐球菌抗原结果的关系见表8,无免疫缺陷患者完全缓解率高于有免疫缺陷患者、血清隐球菌抗原阴性患者完全缓解率高于抗原阳性患者,差异有统计学意义;75岁以上老年患者完全缓解率低于其他各年龄段患者,总的治疗有效率(完全缓解率和部分缓解率合计)也低于其他各年龄段患者,但差异无统计学意义,可能与本研究中纳入的高龄患者占比较低有关。

实际纳入治疗分析的病例共389例(85.12%),未纳入治疗分析的原因包括未接受任何治疗4例(0.88%)、失访15例(3.28%)、截止研究结束时仍然在继续接受抗真菌治疗49例(10.72%)。 在302例(77.63%)单纯接受抗真菌药物治疗的病例中,92.38%(279/302)为三唑类药物单药治疗,其中绝大多数为氟康唑单药治疗(76.82%,232/302),其次为伏立康唑单药治疗(8.61%,26/302)。7例患者(2.32%)在强化治疗阶段采用了三唑类药物+5-氟胞嘧啶的联合治疗方案。16例患者(5.30%)在强化治疗阶段采用了两性霉素B或两性霉素B脂质体,包括两性霉素B或两性霉素B脂质体单药强化治疗6例、两性霉素B或两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶强化治疗10例,15例采用三唑类药物进行了后续巩固治疗。三唑类药物单药治疗的完全缓解率为36.56%(102/279),两性霉素B(或两性霉素B脂质体)±5-氟胞嘧啶/三唑类药物序贯治疗的完全缓解率为53.33%(8/15), 三唑类药物+5-氟胞嘧啶/三唑类药物序贯治疗、两性霉素B+5-氟胞嘧啶两种治疗方案的完全缓解率均为0,上述4种方案的部分缓解率分别为59.86%(167/279)、46.67%(7/15)、85.71%(6/7)和0(0/1)。4例死亡病例全部出现在起始强化治疗阶段采用三唑类药物治疗的患者中,其中3例采用了三唑类药物单药治疗,1例采用了三唑类药物+5-氟胞嘧啶联合治疗。87例患者(22.37%)接受了外科手术治疗,其中85例(21.85%)术后接受了氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑等三唑类抗真菌药物治疗,其中氟康唑占87.06% (74/87),手术联合术后抗真菌治疗的完全缓解率为81.17%(69/85)、部分缓解率为17.65%,1例(1.18%)治疗效果判定为稳定。2例单纯接受手术治疗的患者,1例完全缓解,1例部分缓解。

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讨 论

本研究是我国首个针对肺隐球菌病开展的全国性、多中心、前瞻性临床研究,最终纳入457例肺隐球菌病患者,也是迄今为止国内入选病例数最多的肺隐球菌病临床研究。与既往的单中心回顾性研究相比,由于预设了统一的诊断标准、采用了统一的观察指标和研究周期、纳入了同一时期的所有合格病例,并且通过对每一例可疑病例同时采用传统涂片和培养、抗原检测、病理组织学检查多种诊断手段减少了漏诊的可能性,因而具有更好的流行病学参考价值。

由于既往国内的肺隐球菌病临床研究多数来自华南、华东及东南沿海地区,在全国多中心肺真菌病回顾性调查中收集到的肺隐球菌病病例也多数来自于上述地区,人们一直推测我国肺隐球菌病的发病情况存在着比较显著的地区性差别。尽管本研究并非基于社区人群的发病率调查,但肺隐球菌病患者在同期呼吸科住院患者中的占比仍然能够在一定程度上反映各地肺隐球菌病的发病情况。本研究的结果证实我国肺隐球菌病的发病情况确实存在着比较显著的地区性差别,总体上呈现出南高北低、外(沿海)高内(内地)低的现象,这与既往国内有关新生隐球菌的生态学研究结果是一致的。在最近报道的一项美国25个中心参加的HIV阴性隐球菌病纵向队列研究中,超过50%的病例也都来自于南方各州。现有的研究结果表明,隐球菌的流行和传播受酸碱度、湿度、温度、阳光、风力等多种环境因素的影响,隐球菌病发病情况的地域性差别可能与不同地区上述自然条件的不同有关。

在入选病例的年龄和性别构成方面,本研究60岁以下中青年患者居多(76.58%)、男性患者居多(男女性别比例1.66:1),与国内外既往的报道大体一致。男性偏好是隐球菌感染的一个重要流行病学特点,在国外的一些研究中男女比例甚至可以高达3:1(HIV阴性)或4:1(HIV阳性)。目前认为,这种特点不能简单地以环境暴露强度或频度来解释,而可能与性激素对隐球菌感染后免疫反应及隐球菌毒力因子的影响有关。隐球菌易于在鸟禽粪便、腐烂木材、树洞、开花植物、土壤中生存繁殖,因而与这些环境密切接触常被视为感染隐球菌的危险因素,但是,在本组病例中仅52例(11.38%)患者有明确的高危环境暴露史,其中仅31例(6.78%)有饲养鸟、鸽子或密切接触鸟禽史,这一比例略低于此前国内多数回顾性研究的结果。综合我国现有的研究结果,在肺隐球菌病的鉴别诊断中应审慎对待环境暴露的意义,存在高危环境暴露可以作为支持肺隐球菌病诊断的因素,但却不宜将缺乏高危环境暴露作为排除隐球菌病的依据。

既往隐球菌病通常被视为一种机会性感染,主要发生在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、实体器官移植、长期接受糖皮质激素治疗等免疫缺陷宿主中, 迄今为止仍然是导致HIV感染患者死亡的重要原因之一。国外的一些调查结果显示,隐球菌病患者中非免疫缺陷宿主的比例往往低于35%。与国外的研究结果相比,国内隐球菌病患者中非免疫缺陷宿主所占比例更高,在本研究纳入的457例肺隐球菌病患者中,87.75%(401/457)无已知免疫缺陷。目前认为,中国人种健康宿主更容易罹患隐球菌病可能有某些遗传背景,甘露糖结合凝集素(MBL)基因缺陷、FCGRIIB(Fc-gamma receptors IIB)基因遗传多态性、模式识别受体(PRRs)和Dectin-2的基因多态性可能与免疫功能正常人群的隐球菌遗传易感性有关。此外,本研究参加单位均为各中心呼吸科及其所属重症监护室,并未纳入器官移植科、血液科等免疫缺陷宿主相对较为集中的科室,这也可能导致本研究入选病例中非免疫缺陷患者占比偏高。

从本研究的结果看,肺隐球菌病的复杂性、多样性和隐匿性需要引起临床医生的警惕。复杂性和多样性首先体现在感染类型方面。事实上,其他感染性疾病很少有类似隐球菌感染如此复杂多变的面孔。根据本组病例的结果,除播散性感染相对少见外,急性感染、慢性感染和无症状感染的比例均超过了20%,其中,无症状感染和症状轻微的慢性感染合计接近70%。复杂性和多样性另一个重要体现则是影像学改变。虽然本组病例的影像学改变在形态上可大致分为结节肿块型和炎症浸润型两种类型,但每种类型中所包含的具体形态却变化多端,结节肿块型包含了从粟粒样大小结节直至直径5 cm以上肿块等各种大小不一、形态分布各异的结节或肿块,炎症浸润型中既有局限性磨玻璃阴影也有大片实变或弥漫性渗出,而且同一个病例中可以两种类型多种形态同时共存。

肺隐球菌病的隐匿性起病特点可能与隐球菌独特的多糖荚膜结构有关,该多糖荚膜既是重要的致病物质,在又能抑制机体感染后的相关免疫反应,导致大多数病例既缺乏感染相关的临床症状和体征,又缺乏感染相关炎症标志物的异常变化。

就临床症状和体征而言,虽然457例患者总共收录到了15项症状和阳性体征,但发生率超过20%的只有咳嗽、咳痰这两项缺乏特征性的症状,发热的发生率仅有18.60%,25.16%(115/457)的患者无任何症状和阳性体征,这与以往的研究报告总体上是基本一致的。单纯依据临床症状和体征,绝大多数病例甚至难以鉴别是否感染性疾病;就感染相关的炎症指标而言,84.84%(386/455)外周血白细胞总数正常、66.23%(300/453)中性粒细胞比例正常、64.29%(171/266)PCT≤0.05 µg/L,只有在鉴别感染性炎症与非感染性炎症方面特异度较差的CRP阳性率达到了72.09%(96/344)。

肺隐球菌病这种隐匿性起病、临床类型复杂、影像表现多样的特点给其诊断和鉴别诊断带来比较大的困难,极易误诊。有研究结果显示, HIV阴性非移植宿主罹患隐球菌病后的确诊时间平均长达68天,远远超过了HIV阳性隐球菌病患者的确诊时间,导致其死亡风险也高达HIV阳性隐球菌病患者的两倍。因此,在隐球菌感染发病率较高的地区,建议将肺隐球菌病纳入结节肿块的常规鉴别诊断范围,而对于感染中毒症状缺乏或不典型、常规抗感染治疗效果不佳的“难治性肺炎”也应注意肺隐球菌病的排查。

宿主因素对隐球菌病临床表现和预后的影响一直是隐球菌病临床研究中受到普遍关注的一个重要问题。虽然个别研究显示不同免疫状态宿主肺隐球菌病在临床症状和影像学表现方面并无明显区别,但多数研究的结果显示,免疫缺陷宿主和非免疫缺陷宿主在隐球菌感染后会出现不同的临床表现。免疫缺陷宿主更容易出现发热、中枢神经系统症状、急性呼吸衰竭和严重的播散性感染,肺部影像表现中空洞、晕征、近端支气管充气征和胸腔积液更为常见。本研究的结果与大多数研究的结果相似,但并不完全相同,免疫缺陷患者明显高于非免疫缺陷患者且具有统计学显著性的临床表现差异包括:中性粒细胞百分比升高患者比例、CRP显著升高(>10 mg/dl)患者比例、血清隐球菌抗原阳性率,此外,免疫缺陷患者发热的发生率似乎也高于非免疫缺陷患者(28.57% vs 17.21%,P=0.0623),但差异未达到统计学显著性标准。在影像表现方面,免疫缺陷者与非免疫缺陷者之间唯一有统计学显著性的差别是免疫缺陷者中沿支气管血管束分布的渗出影或实变更为常见,除此之外,既往文献中提到的空洞和晕征的发生率在两类患者之间并无明显的区别,免疫缺陷者胸腔积液的发生率略高于非免疫缺陷者,但差异未达到统计学显著性标准。在预后方面,虽然两组间总的临床缓解率(完全缓解+部分缓解)并无明显区别(91.07% vs 92.02%),但免疫缺陷患者达到完全缓解的比例却明显低于非免疫缺陷患者(26.79% vs 41.90%)。值得注意的是,虽然免疫状态对肺隐球菌病的临床表现和预后存在着多方面的影响,但免疫缺陷患者与非免疫缺陷患者相比,各种感染类型的整体构成比却并没有明显的差别,免疫缺陷患者中无症状感染患者的比例并不低于非免疫缺陷患者,而在非免疫缺陷患者中播散性感染或危重感染也并不少见,在最终死亡的4例患者中,免疫缺陷患者和非免疫缺陷患者各占2例。非免疫缺陷者罹患重症或播散性隐球菌病的机制值得深入探讨。

临床常用的隐球菌病病原学诊断方法包括传统的涂片检查和分离培养、荚膜多糖抗原检测和病理组织学检查。在本研究中,绝大多数病例的确诊依据是病理组织学检查的结果,依靠涂片和培养结果可以确诊的病例比例极低,其中,下呼吸道标本(包括肺泡灌洗液在内)涂片和培养的阳性率合计仅有5.69%(26/457),说明对HIV阴性肺隐球菌病而言,呼吸道标本涂片和培养的诊断价值十分有限。

血清隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感度主要受感染部位和感染类型的影响,文献报道,血清隐球菌抗原检测在隐球菌脑膜炎和播散性隐球菌感染中的敏感度和特异度可分别达到93%~100%和93%~98%,但在HIV阴性单纯肺隐球菌病患者中的敏感率仅有25%~56%。最近有研究也注意到,血清隐球菌抗原检测的敏感度可能与宿主免疫状态和肺部病变的影像特征也有一定关系。在本研究结果中,虽然依据隐球菌荚膜多糖抗原检测结果确诊的病例仅占本研究全部入选病例的37.64%,但在实际接受检测的患者中,血清隐球菌荚膜多糖抗原检测的总体敏感率达到了71.99%(203/282),其中,在播散性感染患者(主要是同时合并隐球菌脑膜炎的患者)中的敏感率为100%,在单纯肺隐球菌病患者中的敏感率也达到了70.74%(191/270),显示血清隐球菌荚膜多糖抗原检测在我国HIV阴性肺隐球菌病的诊断中具有很好的临床应用价值。同时,我们也注意到,在肺内孤立性病灶患者、无症状感染者等患者中,血清隐球菌抗原的阳性率仅有50%~60%,低于本研究全部病例的总体水平,因此,在对此类患者进行血清隐球菌荚膜多糖抗原筛检时应特别警惕假阴性问题

隐球菌病的预后在不同文献报道之间差别很大,可能与各研究选择的研究对象、感染类型、感染部位不同有一定关系。欧美发达国家报道隐球菌病总的病死率(包括肺外隐球菌病在内)多数在15%~45%之间,非HIV感染非实体器官移植隐球菌病患者病死率往往高于HIV感染宿主和实体器官移植宿主,增加死亡风险的主要危险因素是中枢神经系统受累和隐球菌血症。国内研究报道的肺隐球菌病的病死率普遍较低。本研究纳入的457例肺隐球菌病患者中有4例患者死亡,病死率仅0.88%,除了与国外的地区性差别外,病死率较低还可能与本研究所选择的研究对象有关,由于未纳入在神经内科、血液科、移植科等科室就诊的肺隐球菌病病例,本组患者中枢神经系统受累患者和免疫缺陷患者比例较低,因而预后可能更好。本研究发现,影响HIV阴性肺隐球菌病患者预后的主要因素为基础免疫状态和治疗前隐球菌抗原检测结果,无免疫缺陷患者完全缓解率高于有免疫缺陷患者、血清隐球菌抗原阴性患者完全缓解率高于抗原阳性患者。此外,75岁以上老年患者完全缓解率低于其他各年龄段患者,总的治疗有效率(完全缓解率和部分缓解率合计)也低于其他各年龄段患者,虽然由于本研究纳入的高龄患者占比较较低,组间差异未达到统计学显著性标准(P=0.0864),但老年患者预后不佳的趋势仍然值得警惕。最近,美国的一项多中心前瞻性研究结果显示,年龄>60岁是增加HIV阴性隐球菌病死亡风险的唯一独立危险因素,结合本研究的结果,我们认为,在肺隐球菌病的诊治过程,除了要注意免疫缺陷宿主和血清隐球菌抗原阳性患者治疗难度较大的问题之外,对于老年肺隐球菌病患者预后不良的风险也要有足够的警惕。

肺隐球菌病的抗真菌治疗药物主要为三唑类药物、两性霉素B及其脂质制剂,危重患者可在上述两类药物基础上联用氟胞嘧啶。在临床工作中具体选择何种治疗方案,主要取决于病情严重程度、是否存在免疫缺陷、是否存在中枢神经系统受累或其他肺外播散性感染,对于无免疫缺陷的非播散性轻中症肺隐球菌病,可首选氟康唑治疗,否则应考虑首先采用两性霉素B或其脂质制剂±氟胞嘧啶进行强化治疗,病情稳定后再继以氟康唑进行巩固治疗。在本研究纳入的病例中,绝大多数轻中症感染患者的治疗均遵循了上述抗真菌治疗原则,但在重症患者、免疫缺陷患者以及播散性感染患者中仍有相当比例存在着起始治疗不充分的问题,15例播散性感染病例中只有9例起始治疗采用了两性霉素B或两性霉素B脂质制剂,4例死亡病例的起始治疗都没有采用两性霉素B或两性霉素B脂质制剂,这可能是国内肺隐球菌病治疗中需要重点关注和改进的问题。

 

志 谢  

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科(马俊义,宫小薇);吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科(马忠森);解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科(王月明);广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院(周蓉,王鹏磊);温州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科(林鹏程);福建省福州肺科医院呼吸与危重症医学科(张宏英);联勤保障部队第九〇〇医院呼吸与危重症医学科(张雷);福建省立医院呼吸与危重症医学科(郑冠英);东部战区总医院呼吸与危重症医学科(何骞);复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科(姜红妮);浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科(马文江、陈茜);福建医科大学附属龙岩第一医院呼吸与危重症医学科(谢凌燕);武汉同济医院呼吸与危重症医学科(曹文浩);复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科(朱砚萍);首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(王臻);山东大学附属省立医院呼吸与危重症医学科(马晓斌);南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科(戴隆金);北京大学第三医院呼吸与危重症医学科(孙丽娜);中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科(尹燕);贵州省人民医院呼吸与危重症医学科(余红);北京医院呼吸与危重症医学科(李燕明)

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

刘又宁、陈良安完成本研究的总体设计和研究实施;佘丹阳、梁志欣、梁丽玲完成本研究的数据收集、统计和文章撰写以及本单位患者的入选;陈荣昌、叶枫、李玉苹、周颖、陈晓红、方素芳、赖国祥、胡群、谢宝松、姚秀娟、施毅、苏欣、何礼贤、周建英、钟素成、张齐龙、熊盛道、瞿介明、童朝晖、姜淑娟、刘晶、许飞、贺蓓、李尔然、袁雅冬、张湘燕、孙铁英完成本项目实施过程中本单位患者的入选、技术指导和支持


参考文献(略)



责任编辑:裘佳
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