安全有效 打破“单胺神经递质假说”引发的误解

复方利血平氨苯蝶啶片临床研究亮相长城心脏病学会议

时间:2019-11-19 11:34来源:医师报 作者:贾薇薇浏览:

10月11日,第三十届长城心脏病学会议在北京开幕。30年风雨兼程,长城心脏病学会议已成为心血管领域的“国际直通车”,每一年,来自世界各地的心血管领域的新研究、新技术、新理念在这里亮相,为我国心血管病学发展注入新血液。

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本次会议上,上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授报告的一项关于国产单片小剂量复方降压药——复方利血平氨苯蝶啶片的临床研究吸引了众多与会者的关注。这项多中心、随机、双盲、安慰剂、平行对照研究旨在评价复方利血平氨苯蝶啶片对1级高血压患者体内主要单胺类神经递质 [五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)] 水平的影响。

研究结果证实,复方利血平氨苯蝶啶片可有效控制血压。对于体内单胺类神经递质水平的影响,两组血浆5-HT及DA变化无显著差异,血浆NE降幅试验组大于对照组,但12周时血浆NE水平两组无显著差异。

研究背景

复方利血平氨苯蝶啶片主要由基础降压药(利血平、硫酸双肼屈嗪)和利尿药(氨氯噻嗪、氨苯蝶啶)组成,在40年的应用过程中,已累计生产60亿片,500万固定服用人群。

复方利血平氨苯蝶啶片组分中的利血平在上世纪70年代以前,一直是临床应用的主要降压药物之一,但随着抑郁障碍发病的生物学模式——“单胺神经递质假说”的提出(突触间隙单胺类神经递质减少,引起抑郁),以及临床观察发现,利血平可选择性抑制单胺类神经递质的囊泡转运蛋白,使单胺类神经递质在合成后不能摄入突触囊泡而被降解,造成神经末梢中单胺类神经递质的排空,引起抑郁症状。因此,利血平的安全性成为争论焦点。

不过,多项研究证实,小剂量应用利血平降压安全有效,不会导致抑郁发生。在美国、欧洲、中国高血压指南中,利血平都作为辅助用药被推荐使用,其推荐剂量在0.05~0.25 mg/d。

复方利血平氨苯蝶啶片每片仅含0.1 mg利血平,在安全范围内,且多项循证医学证据证实,使用复方利血平氨苯蝶啶片与抑郁无关。为了进一步验证复方利血平氨苯蝶啶片的安全性,在高血压人群中评价其是否影响单胺类神经递质的水平,或可给出答案。

研究设计

研究为多中心、随机、双盲、安慰剂、平行对照研究。试验组使用复方利血平氨苯蝶啶片(1片/d),对照组使用安慰剂(1片/d)。研究纳入60例1级高血压(140~159 mmHg 和/或90~99 mmHg)患者,每组30例。主要终点为12周与0周相比单胺类神经递质水平变化。

研究于2018年4月18日开始入组,2019年9月17日随访结束。研究中心为上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院北院、浙江省人民医院、周口市中心医院。

研究结果

研究结果显示,两组基线基本特征、基线生化指标均无显著差异。

用药12周后,试验组较对照组而言,血压下降明显,试验组血压达标率较对照组有显著差异(63.3%和16.7%,P=0.0002),说明试验组具有显著的降压作用。单胺类神经递质变化情况,两组血浆5-HT及DA变化无显著差异。血浆NE降幅试验组大于对照组,这或与其作用机制是通过耗竭去甲肾上腺素,进而达到降压作用相关,但12周时血浆NE水平两组无显著差异。

研究者说·王继光教授专访

作为主要研究者,上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授接受了《医师报》专访。

降压效果显著  或存在优势人群

《医师报》:研究结果给出了怎样的答案?两组NE降幅的差异应如何解释?

王继光教授:从研究结果可以看出,试验组降压效果显著,这也进一步肯定了复方利血平氨苯蝶啶片的降压有效性。

同时,两组对于单胺类神经递质的影响也并无显著差异,这或许可以打破“单胺神经递质假说”引发的对于应用利血平降压的误解。有些研究显示,大剂量应用利血平可引起脑内单胺神经递质下降,引起抑郁,但国内外高血压指南均推荐小剂量应用利血平安全有效。复方利血平氨苯蝶啶片每片含0.1 mg利血平,在安全范围内,且多项临床研究也证实其与抑郁无关。

此外,试验组NE降幅较对照组有显著差异,但绝对水平并无差异,或许说明了对于NE水平较高的患者而言,复方利血平氨苯蝶啶片可发挥更显著的疗效。之后将进行进一步分析,以验证是否NE水平较高的患者是使用复方利血平氨苯蝶啶片的优势人群。

组分科学  满足不同患者需求

《医师报》:复方利血平氨苯蝶啶片具有哪些特点?

王继光教授:复方利血平氨苯蝶啶片是传统单片小剂量复方降压药,已在临床应用40年,在医生和患者中具有较高的认知度和认可度,尤其在基层高血压管理中,应用广泛。本次研究中,患者对于复方利血平氨苯蝶啶片的依从性也较好。

此外,其具有4种组分,利血平为交感神经抑制剂,硫酸双肼屈嗪为血管扩张剂,氢氯噻嗪为排钾利尿剂,氨苯蝶啶为保钾利尿剂。组分中的利尿剂可抵消血管扩张剂引起的水钠潴留;利血平可对抗血管扩张剂和利尿剂引起的交感神经兴奋、心率加快;氨苯蝶啶可减少氢氯噻嗪导致的低血钾症。因此,4种成分降压作用相互协同、不良反应相互抵消。

同时,由于4种成分具有不同的作用机制,对于不同人群而言均可发挥降压疗效,而由于每种成分的半衰期及达峰时间不同,可发挥长效降压作用。

开展创新性工作  保持生命力

《医师报》:对于复方利血平氨苯蝶啶片的发展方向有怎样的建议?

王继光教授:对于高血压治疗而言,每一位患者都有其自身特点和需求,复方利血平氨苯蝶啶片临床应用时间很长,使用人群很多,在降压新药层出不穷的今天,对于血压控制良好的患者,不鼓励盲目更换新药。

在保证规范、安全治疗的前提下,控制血压是衡量药物疗效的根本标准,应在充分考虑药物可及性的情况下,根据每位患者的不同情况制定规范化、个体化的用药方案。

此外,作为传统单片小剂量复方降压药,若想保持持久的生命力,最重要的是不断进行创新性研究工作,应进一步探索其解决更多临床问题的能力,使其能够随着科学进步,保持自身的活力。

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