重磅发布|程颖教授:塞普替尼中国数据为RET融合阳性NSCLC患者注入一针“强心剂”

时间:2022-11-04 20:56来源:医师报 作者:秦苗


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近年来,基于全球I/II期LIBRETTO-001研究的系列结果出炉,为RET融合患者带来希望。突破性疗法、加速审批、全球首个获批等关键词赋予了塞普替尼更多的治疗意义,并已在多个国家被批准用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)及甲状腺癌,RET突变的甲状腺髓样癌(MTC)。


除此之外,基于它在泛瘤种中的出色表现,今年9月21日FDA优先审评并加速批准塞普替尼作为首个且唯一RET抑制剂,不限癌种用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者[2]。在中国,9月30日,塞普替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)加速批准,用于治疗转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌(TC)成人和12岁及以上儿童患者。需要指出的是,塞普替尼目前在中国是唯一一款获批用于肺癌一线治疗的RET抑制剂。


此次在中国获批的三项适应症,主要基于全球研究LIBRETTO-001系列数据和LIBRETTO-321研究的中国人群数据。前有LIBRETTO-001的系列优秀研究数据的不断迭代,后有吉林省肿瘤医院程颖教授上海交通大学附属胸科医院陆舜教授天津市人民医院高明教授共同领衔专门针对中国人群的LIBRETTO-321肺癌部分数据出炉,进一步证实了中国数据与全球数据保持的一致性,结果充分显示塞普替尼在中国RET融合阳性NSCLC 患者人群中的良好疗效和安全性,为塞普替尼治疗中国RET融合阳性NSCLC患者注入一针“强心剂”。


《医师报》第一时间邀请程颖教授,一起走进LIBRETTO-321研究,走进非小细胞肺癌RET融合患者诊疗的探索之路。


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直击痛点与难点

打破RET融合无精准靶向药物困境


RET基因融合是重要的NSCLC罕见驱动基因变异类型之一,虽然发生率仅占NSCLC患者的1-2%左右[1],但由于NSCLC患者总体基数大,所以针对于RET基因融合NSCLC患者的精准治疗具有较大的临床需求和研究价值。程教授介绍,在临床中,化疗和多靶点激酶抑制剂曾是RET基因融合患者在临床最常应用的治疗药物,但一线化疗中位生存期(mPFS)为 5.2~9.2个月,二线化疗mPFS 仅为2.8~4.9个月[3];而多靶点激酶抑制剂(如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼)对RET的靶向性低,不仅疗效有限还会因脱靶导致严重毒性;除此以外,免疫检查点抑制剂治疗RET改变患者的获益也差强人意。


因此,一直以来缺少RET特异性靶向药物是临床治疗过程中的痛点和难点,直到2020年才出现转机。随着特异性RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼的问世,给RET融合NSCLC患者带来希望的曙光。塞普替尼和普拉替尼于2020年相继获得FDA批准上市,彻底打破了RET融合NSCLC无精准靶向药物的困境。


全球首个获批的高选择性RET抑制剂

连续四年数据不断迭代


LIBRETTO-001研究是首个公布结果的特异性RET抑制剂临床研究。在2018年ASCO年会上,第一次公布了塞普替尼治疗RET基因改变实体瘤1期研究的初步安全性和疗效数据。研究显示,38例NSCLC患者的客观缓解率(ORR)达到77%,显示出了强劲的抗肿瘤活性[4]。同年9月被FDA授予突破性疗法认定,用于治疗携带RET基因变异的NSCLC和甲状腺髓样癌(MTC)。


2020年ASCO会议上,该研究更新报告了105例经治和39例初治RET融合NSCLC患者的研究结果,并在2020年8月发表于《新英格兰医学杂志》,结果显示,105例既往接受过含铂化疗的RET融合NSCLC患者的ORR为64%,mPFS为16.5个月,中位缓解率(mDoR)为17.5个月,mDOR超过6个月的患者比例为81%。39例初治患者的ORR为85%,mDoR超过6个月的患者比例为90%[5]。基于该研究结果,FDA于2020年5月8日加速批准上市,用于治疗RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌,以及RET突变MTC,成为全球首个获批的高选择性RET抑制剂。


2022年9月《临床肿瘤学杂志》再次发表了该研究更大样本量的更新数据,247例铂类经治患者的ORR为 61%,mPFS为24.9个月,mDoR为28.6个月;69例初治患者的ORR 为84%,mPFS为22.0个月,mDoR为20.2个月[6]。


数据亮点

患者持续获益和高效的脑转移控制率


在LIBRETTO-001试验中,如果根据研究者(INV)评估患者有持续获益并经申办方批准,允许患者在病情进展(PD)后继续使用塞普替尼。今年的ESMO会议上,LIBRETTO-001研究公布了PD后继续使用塞普替尼治疗NSCLC患者中安全性和有效性的事后探索性分析数据,结果显示,在INV评估为进展的169例RET融合NSCLC患者中,120例(71%)在PD后继续使用塞普替尼(包括86例铂类经治和22例初治)。PD前和PD后的中位治疗持续时间分别为10.9个月和5.0个月。在PD后6个月和9个月,仍有45%和34.3%的患者接受治疗;在120例PD后患者中,40例(33%)接受了局部治疗,其中36例接受了放疗(12例接受了脑部放疗)[7]。这40例患者在PD后治疗的中位时间为5.4个月,安全性与总体人群基本一致。这项更新的数据提示,RET融合NSCLC患者在PD后似乎可从继续使用塞普替尼治疗中获得持续的临床获益。程颖教授表示,虽然仅为探索性的事后分析,但对于临床医生进行治疗决策有一定的借鉴意义,未来仍需要进一步的数据分析给临床选择提供更多的循证医学依据。


另外,塞普替尼在临床前模型中就显示良好的血脑屏障穿透能力,在已经发表的LIBRETTO-001研究的脑转移人群数据中,80例患者在基线时有脑转移,其中56%接受≥1个疗程的颅内放射治疗(14%全脑放射治疗,45%立体定向放射治疗)。22例基线有可测量颅内病灶的患者中,颅内ORR为82%,23%的患者获得CR,59%获得PR,18%为SD。其中,既往未接受中枢神经系统放疗的患者(n=14)ORR为86%,29%达到CR,57%为PR,14%为SD;既接受过中枢神经系统放疗的患者ORR为75%,CR达13%,PR为63%,SD为25%。所有80例患者的中位颅内PFS为13.7个月[8]。


LIBRETTO-001的最新数据显示,在106例基线时脑转移患者中,中位随访时间为22.1个月,中位颅内PFS为19.4个月。在基线有可测量颅内病灶的患者中(n=26),颅内ORR为85%,CR为27%。无论患者之前是否接受过全身治疗或放疗,均观察到客观反应。此外,在22例有可测量的CNS转移的应答者中,中位DOR为9.4个月[6]。


LIBRETTO-321研究中纳入了5例基线有可测量脑转移病灶的患者,其中4例达到了CR或PR,显示塞普替尼具有高效的脑转移控制效果[8]。上述研究数据提示塞普替尼可以作为RET融合阳性NSCLC脑转移患者治疗的新选择,也为临床治疗脑转移患者时选择用药增添了信心,期待塞普替尼尽早纳入医保目录,增加中国RET融合阳性患者的药物可及性,造福更多患者。


中国数据与全球数据高度保持一致


LIBRETTO-321研究是在中国晚期RET变异实体瘤患者中开展的开放标签、多中心2期研究,共入组77例患者,其中47例为RET融合NSCLC,吉林省肿瘤医院作为CO-PI单位在2020年3月成功入组了首例患者。程颖教授高兴的指出,研究结果显示中国人群的数据与全球数据相似,队列1中26例NSCLC患者经中心实验室确认为RET融合阳性,纳入主要分析集(PAS)。研究结果显示,在中位随访9.7个月时IRC评估的ORR为69.2%,其中初治和经治患者的ORR分别为87.5%和61.1%,中位DoR未达到,94.4%的患者仍在持续缓解中,中位PFS和OS均未达到;所有NSCLC患者(n=47)的ORR为66.0%,初治和经治患者的ORR分别为90.9%和58.3%;常见的≥3级治疗相关AE为高血压、AST升高和ALT升高[8]。


程颖教授总结道:总体来看,塞普替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有优异的抗肿瘤活性,并且耐受性良好,这与先前报道的LIBRETTO-001研究结果一致。基于塞普替尼在全球LIBRETTO-001研究和中国LIBRETTO-321研究中的优异表现,2022年9月30日NMPA批准其上市,用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者,为中国第一个获得一线NSCLC适应症的高选择性RET抑制剂,将进一步增加RET抑制剂在我国的临床可及性,也为临床医生和患者在制定治疗决策时带来了更多的治疗选择,也将给中国患者带来更多的生存获益。


在临床实际应用过程中,准确筛选出RET融合的NSCLC患者是开展精准治疗的重要前提,因为RET抑制剂在我国刚上市不久,开展RET检测的起步较晚,存在缺乏统一规范标准、检测项目未纳入医保、临床医生缺乏检测意识、很多医疗机构因缺少仪器设备和技术人员无法独立开展等问题;此外,由于药物价格昂贵且未纳入医保目录,一定程度上限制了其在临床应用的普及性,需要推动更多的RET抑制剂进入临床。除药物可及性以外,RET抑制剂的耐药也是目前困扰临床的棘手难题,常见的耐药机制包括RET G810突变、MET扩增、KRAS扩增等,目前还缺乏有效的克服耐药对策。


参考文献

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.

[2]FDA approves selpercatinib for locally advanced or metastatic RET fusion-positive solid tumors. News release. FDA. September 21, 2022. Accessed September 21, 2022. https://bit.ly/3f8Wzr7

[3] Cascetta P, Sforza V, Manzo A, et al. RET Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(17):4415

[4]Drilon A et al., Durability of efficacy and safety with selpercatinib in patients with RET fusion+ non-small-cell lung cancer: LIBRETTO-001. ELCC 2022, abstract 27P

[5]   Corrao G, et al. Lung Cancer. 2020 Apr;142:70-79.2. Yu J, et al. Nat Med. 2021 Jan;27(1):152-164.

[6]Bronte G, Ulivi P, Verlicchi A, et al. Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects[J]. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2019,10.

[7]Gainor J F, Curigliano G, Kim D W, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study[J]. Lancet Oncol, 2021,22(7):959-969.

[8]Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. 27P Durability of efficacy and safety with selpercatinib in patients (pts) with RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2022,33:S43.

[9]]Lilly Presents Updated Data on Retevmo® (selpercatinib) in Advanced RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) at the 2022 European Lung Cancer Congress | Eli Lilly and Company





责任编辑:裘佳
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