大咖同行,感染前沿速递⑫|美罗培南与亚胺培南/西司他丁在重症感染中的应用:同与不同

时间:2022-11-06 09:14来源:医师报 作者:余跃天

以美罗培南与亚胺培南/西司他丁为代表的碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广,已在临床重症感染患者的救治过程中广泛应用,但其在药代动力学、药效学、微生物学清除率及宿主临床应答等方面仍存在一定差异,有必要结合已经发表的研究文献进行深入分析,为优化临床抗菌药物选择,改善患者临床预后提供循证医学证据。近期法国A. Salmon-Rousseau及其团队经查阅Medline数据库,回顾了过去20年间发表的碳青霉烯类抗菌药物在重症感染中应用的研究,汇成综述,现将其重点内容简析如下。


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余跃天  博士

上海交通大学医学院附属仁济医院重症医学科

中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员

中国研究型医院学会危重症分会委员

上海市微生物学会临床微生物分会副主任委员

上海市医学会感染与化疗分会青委、青委秘书

上海市医学会危重病分会青委、感染学组副组长

上海市医学会分子诊断分会青委、感染学组副组长


一、化学结构、作用机制及抗菌活性


碳青霉烯类抗菌药物属于β-内酰胺家族,其在C1位上具有碳原子而不是硫原子,同时在C2-C3位上存在不饱和的结合物,这使其与青霉素类抗菌药物不同。与亚胺培南相比,美罗培南不与DHP-1抑制剂结合,不会被DHP-1降解。此外,在C2位置的替代物修饰可以增加美罗培南对革兰阴性菌的抗菌活性。


与青霉素类药物相似,碳青霉烯类抗菌药物作用于青霉素结合蛋(PBP)。杀菌作用是通过抑制肽聚糖的转肽步骤使细菌溶解,对PBPs的亲和力比其他β-内酰胺类抗菌药物高。与β-内酰胺类药物类似,碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制有以下四种类型:产生依赖锌的金属酶、革兰阴性菌外膜的通透性降低、外排泵增强以及作用靶点改变(PBP)。


碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制及最低抑制浓度(MICs)因病原体及分子表型而异。美罗培南和亚胺培南的抗菌谱可以通过各自的内在抗菌活性区分。亚胺培南对部分革兰阳性球菌如粪肠球菌具有较高的敏感性,而美罗培南对革兰阴性菌的敏感性较高,其MICs可相差16倍。


二、药代动力学与药效学


美罗培南与亚胺培南具有类似的药代动力学特性,主要通过肾脏清除,清除率约为30%。因此肾功能不全会导致碳青霉烯类药物的消除半衰期增加,亚胺培南/西司他丁接近5h,美罗培南约为7h。


此外,入住于ICU的重症感染患者病理生理学改变复杂,包括毛细血管渗漏引起的表观分布容积增加、低蛋白血症引起的蛋白结合率改变、肝肾功能改变及一些体外生命支持设备的使用(如:ECMO、CRRT等)均可导致碳青霉烯类抗菌药物的药代动力学及药效学改变,引起有效血浆浓度不足。因此,2021年版的拯救脓毒症运动(Survivesepsiscampaign)指南及2020年版的ICU内危重症患者TDM指南均推荐,对于ICU内碳青霉烯类抗菌药物的使用,均需要根据患者的内生肌酐清除率及细菌的MIC进行决策性计算(decisional algorithm)。建议使用持续性输注方式(continuous administration),避免血药浓度不足导致治疗失败。若美罗培南对于铜绿假单胞菌的MIC为2mg/L,则采取此方式给药,其稳态浓度可达MIC的10倍以上。对于初始经验性治疗效果不佳、病情不稳定或特殊情况患者(肥胖、营养不良、新生儿及老年等),均建议行TDM监测。


亚胺培南/西司他丁经稀释后稳定的体外活性约3-4h,美罗培南在聚氯乙烯(PVC)注射器中的体外活性>6h,若在室温下(23℃)保存,避免阳光直接照射,体外活性时间可进一步延长,因此美罗培南更适合于持续性输注方式。美罗培南与亚胺培南/西司他丁均对革兰阴性菌有很强的抗生素后效应,对大肠埃希菌为2-4h,对铜绿假单胞菌为4-6h。因此它们在浓度低于MIC的情况下仍可表现出细菌生长抑制作用,这种浓度依赖方式与其他β内酰胺类抗菌药物不同。因此,持续性输注给药方式更能促进碳青霉烯类抗生素的时间-浓度依赖特性,可以更好的发挥抗菌效能。


三、药物相关不良反应


碳青霉烯类抗菌药物的耐受性好,过敏反应占所有β-内酰胺类抗菌药物过敏反应的3%以下,亚胺培南和美罗培南彼此构成的可识别T细胞的侧链结构不同,因此两者之间不存在交叉过敏反应。常见的不良反应有注射部位的疼痛、皮疹、消化系统紊乱(恶心、呕吐、腹泻)、甚至是暂时性的代谢紊乱,如:肝酶水平升高、血肌酐水平升高或尿素水平升高及血液系统异常(血小板增多症、嗜酸性粒细胞增多症)等,这些症状大多可在停药后消失。两种药物不良反应的主要区别在于神经系统疾病的风险。亚胺培南/西司他丁由于其C2侧链对γ-氨基丁酸受体的作用,可能导致惊厥发生,且尤其好发于肾功能衰竭及具有潜在神经系统疾病患者。惊厥的发生率与亚胺培南的给药剂量呈正相关,若亚胺培南剂量为500mg每6h静脉滴注,惊厥发生率为0.5-1%,若剂量增至1000mg每6h静脉滴注,则惊厥发生率可上升至10%。美罗培南导致惊厥发生率低,仅为0.38%。


碳青霉烯类抗菌药物对肠道微生态的影响尚无全面的评估。抗菌药物的广泛暴露使耐药菌检出率逐年增加,做为人体最大的细菌储藏库,肠道微生态的组成及耐药性的改变需得到进一步关注。


四、总结


碳青霉烯类药物是治疗革兰阴性菌感染最后的防线之一,具有广谱的杀菌活性,且对于大部分β-内酰胺酶的水解具有良好的稳定性,因此可以治疗如产ESBL和产AmpC的肠杆菌科细菌以及ICU内的多重耐药革兰阴性菌感染。亚胺培南/西司他丁与美罗培南均为碳青霉烯类抗菌药物,但在抗菌活性、蛋白结合率、稀释后体外稳定性及副作用方面仍有不同,需要加以区分使用。对于耐药革兰阴性菌感染,美罗培南具有更好的杀菌活性,且稀释后体外稳定性好,更加适合重症感染患者持续性输注方式,且增加给药剂量仍存在较高的安全性,副作用小。



责任编辑:裘佳
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