以彼之道 还施彼身

新型螯合铁载体抗菌药物展望

时间:2021-10-26 11:39来源:医师报 作者:裘佳

本文作者:北京大学人民医院呼吸与危重症医学科  倪文涛


细菌耐药已成为全球性问题,耐药菌所致感染是当今人类健康和生命的主要威胁之一,每年约有70万人死于耐药病原体引起的感染。其中革兰阴性菌耐药问题尤为突出,主要包括多重耐药鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。这些超级细菌对临床常用的绝大多数抗菌药物均高度耐药,治疗可选择的手段十分有限。

铁离子是细菌生长、复制和新陈代谢所必需的营养物质。而在人体内,储存的铁常与各种蛋白质结合,游离铁非常少。细菌为了在宿主体内生存繁殖,已发展出各种手段从宿主环境中主动获取铁,如合成和分泌铁载体、表达外膜铁载体受体、连接外膜和内膜的TonB-ExbBD能量转导蛋白以及内膜转运体,有些细菌外膜还表达有宿主铁结合蛋白的受体,以便直接提取结合铁以供自身使用。

利用细菌需要通过铁转运系统摄取周围环境中铁的特性,目前一些新型的抗菌药物正在开发中,其中将头孢菌素与铁载体螯合形成的新型铁载体头孢菌素——头孢地尔,显示出对耐药革兰阴性菌强大的抗菌活性(图1),已被美国食品药品监督管理局批准上市。头孢地尔与铁载体螯合后,可以利用细菌主动摄铁系统,大量进入细胞周质,这样周质中药物浓度显著高于常规通过孔蛋白渗入时的浓度,然后头孢地尔与青霉素结合蛋白结合发挥抗菌作用。此外,头孢地尔对β内酰胺酶的稳定性也比其他头孢类药物高,不易被各类β内酰胺酶水解。

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图1. 头孢地尔的作用机理

笔者系统综述分析了该新型抗菌药物对临床常见的革兰阴性菌的抗菌作用,北美、欧洲、日本等监测结果显示,头孢地尔对鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌的敏感率在95%以上,其实对铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌的MIC更低(图2)。

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图2. 全球各药敏监测研究报道的头孢地尔对4种常见革兰阴性菌的最低抑菌浓度中位值(MIC50)和90%位值(MIC90),头孢地尔的药敏折点为:敏感≤4mg/L,中介=8mg/L,耐药>8mg/L。

进一步针对各类耐药菌的分析发现,头孢地尔对耐药菌的敏感性虽然有所下降,但绝大部分研究报道的MIC90仍低于4mg/L(图3),提示头孢地尔对耐药革兰阴性菌的体外敏感率在90%以上。不过对不同产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌来说(共纳入分析1264株细菌),头孢地尔对产NDM-1菌株的敏感率不如其他产酶型菌株,如图4累积抑菌曲线所示,敏感率低于90%(图4)。

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图3. 全球各药敏监测研究报道的头孢地尔对普通或多耐药鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度90%位值(MIC90)。

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图4. 头孢地尔对不同产β内酰胺酶肠杆菌科细菌的累积抑菌曲线,除对产NDM肠杆菌细菌外,其他产酶型的敏感率均在90%以上。

 

从临床试验上看,一项3期临床研究比较了头孢地尔与长时间输注高剂量美罗培南(2g,q8h,3小时输注)对鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等多种革兰氏阴性菌导致的医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关肺炎的疗效和安全性,结果发现头孢地尔组全因死亡率为12.4%(18/145)、美罗培南组为11.6%(17/146),调整后的治疗差异为0.8%(95%CI:6.6%-8.2%),两者疗效、不良反应相仿。

另一项临床研究评估了头孢地尔与其他可能最佳治疗方案(对照组主要为接受多粘菌素为基础的治疗),对成人严重耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的疗效和安全性,共纳入150名患者,主要感染病原菌为耐碳青霉烯的不动杆菌(46%),肺炎克雷伯菌(33%)和铜绿假单胞菌(19%)。对于HAP患者,头孢地尔组中50%(20例)、对照组中10例(53%)获得临床治愈;对于血流感染或脓毒症患者,头孢地尔组和对照组均有43%患者获得临床治愈;两组间差异并没有明显统计学意义。对于复杂的尿路感染患者,头孢地尔组中53%(9例)、对照组中20%(5例)实现了微生物清除,头孢地尔组要优于对照组。从研究人群的全因死亡率来说,头孢地尔组中34%的患者及对照组中18%的患者死亡,头孢地尔组死亡率高于对照组,但主要集中在不动杆菌感染患者。该研究结论提示头孢地尔治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的疗效与多粘菌素为基础的治疗疗效相仿,可作为治疗此类耐药菌感染的选择之一。

总之,利用细菌摄铁系统,将铁载体与抗菌药物螯合可以明显提高细菌内药物浓度,这为新型抗菌药物的研发提供了新的思路,目前国外已上市的此类抗菌药物之一——头孢地尔的临床研究初步证实了其治疗耐药革兰阴性菌临床价值,给临床医生治疗超级耐药菌感染增添了新武器。



责任编辑:裘佳
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