糖皮质激素在COVID-19重症患者治疗中的价值

时间:2021-10-19 11:17来源:医师报 作者:裘佳

本文作者:浙江大学附属邵逸夫医院感染科  皮博睿


多年来糖皮质激素在病毒性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的应用一直存在争议。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)暴发流行期间,有关糖皮质激素的指导意见也并不一致。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》提出,对于氧合指标和影像学快速恶化、炎症反应过度激活的患者,可酌情短期内使用糖皮质激素[1]。2020年3月,拯救脓毒症运动小组在《成人COVID-19重症患者管理指南》中推荐,对于需要机械通气的ARDS患者给予全身性糖皮质激素治疗(弱推荐)[2]。而大部分指南通常由于缺乏证据不推荐使用糖皮质激素,比如美国感染病学会于2020年4月发布的COVID-19诊治指南(有条件推荐,极低质量证据)[3]

然而COVID-19大流行促使世界各国推出了高质量的糖皮质激素随机对照试验。截至2020年7月24日,已有55项用于治疗COVID-19的糖皮质激素研究在临床试验数据库注册[4]。由于迫切需要关于可靠的数据指导COVID-19的临床治疗,世界卫生组织(WHO)工作组也对正在进行的随机临床试验开展了前瞻性荟萃分析。下文将进一步介绍其中几项重要的临床研究。

 

RECOVERY研究:地塞米松可降低需呼吸支持的COVID-19重症患者死亡率

RECOVERY研究是由英国牛津大学牵头,对英国176家医疗机构COVID-19住院患者开展的随机对照临床试验,目的是评价各种可能对COVID-19有效的治疗方案,其中包括地塞米松。2020年6月RECOVERY研究首先在新闻中发布了初步结果:地塞米松可使COVID-19重症患者的死亡率降低1/3。该结果一经公布引起广泛的关注,并致使多数正在进行的糖皮质激素临床研究停止招募。2021年2月,RECOVERY研究在《新英格兰医学杂志》正式发表地塞米松研究结果[5]。该研究共2104例患者接受地塞米松治疗(6mg/d,持续10 d,口服或静脉),4321例患者接受常规治疗。对于接受有创机械通气和无创氧疗COVID-19患者,地塞米松治疗组的28 d死亡率低于常规治疗组(29.3% vs.41.4%;23.3% vs.26.2%)。对于没有接受呼吸支持的患者,两组间28 d死亡率没有差异(17.8% vs.14.0%)。由此得出结论,地塞米松可降低需要接受有创或无创呼吸支持的COVID-19重症患者的28 d死亡率。

 

JAMA四项研究提示激素能改善COVID-19重症患者预后

2020年9月美国医学会杂志(JAMA)发表了三项多中心随机对照研究和一项WHO发起的前瞻性荟萃分析,旨在明确糖皮质激素能否改善COVID-19重症患者的预后。这三项临床研究均在2020年6月RECOVERY研究初步结果发布后停止招募。

1)REMAP-CAP研究将8个国家121个ICU收治的384例COVID-19患者随机分为3组[6]:氢化可的松固定剂量组(50或100 mg q 6h,持续7 d,静脉;n=137),氢化可的松休克依赖组(50 mg q 6h,休克期,静脉;n=146)和无激素治疗组(n=101),主要研究终点为21 d内无需接受呼吸和心血管器官支持的天数。研究结果显示,上述三组患者无需器官支持的天数分别为11.5、9.5和6 d;与无激素治疗组相比,氢化可的松固定剂量组和休克依赖组优势比分别为1.43和1.22。但是由于提前终止试验,结果并未达到预先设定的优势标准。REMAP-CAP研究表明,对于需要接受ICU治疗的COVID-19重症患者,氢化可的松可减少患者接受脏器支持的天数。

2)CoDEX研究将巴西41个ICU收治的299例COVID-19重症患者(符合中重度ARDS诊断标准)随机分为两组[7]:地塞米松治疗组(20mg/d×5 d,10mg/d×5 d或离开ICU停用)和常规治疗组,主要研究终点为28 d无需机械通气天数。结果显示,地塞米松治疗组无需机械通气天数更长(6.6 d vs 4.0 d, p= 0.04),第7天SOFA评分更低(6.1 vs 7.5,p=0.004)。而28 d全因死亡率、28 d无需ICU治疗天数和28 d机械通气时间等次要终点在两组间无差异。两组继发感染发生率分别为21.9%和29.1%,需要胰岛素控制血糖比率分别为31.1%和28.3%。CoDEX研究表明,对于发生中重度ARDS的COVID-19患者,地塞米松可延长28天无需机械通气的天数。

3)CAPE COD法国开展的多中心双盲RCT研究,将9个ICU收治的149例COVID-19患者随机分为两组[8]:低剂量氢化可的松(200 mg/d×7 d,100 mg/d×4 d,50 mg/d×3 d,共14 d)和安慰剂组。研究的主要终点21 d治疗失败率定义为死亡或持续依赖机械通气或高流量吸氧,氢化可的松组为42.1%,安慰剂组为50.7%,两组间无统计学差异(p=0.29),作者推测可能与提前终止试验导致动力不足。

JAMA同期还刊出了WHO快速证据评估工作组对7项随机临床试验进行的前瞻性荟萃分析。该研究共收集来自12个国家1703例COVID-19危重患者,其中59%患者来自RECOVERY试验,主要研究终点是28天全因死亡率,次要终点为研究者定义的严重不良事件。分析显示,678例随机接受皮质激素治疗的患者中有222例死亡,而1025例随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者中有425例死亡(总OR=0.66;P<0.001)。在报告严重不良事件的6项试验中,354例随机接受皮质类固醇治疗的患者中有64例发生不良事件,342例名随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者中有80例发生不良事件。该研究结果表明,与常规治疗和安慰剂治疗相比,糖皮质激素可降低COVID-19危重患者的28 d全因死亡率,其中地塞米松和氢化可的松疗效相仿;同时并未增加严重不良事件发生的风险。

上述临床研究和荟萃分析为糖皮质激素用于治疗COVID-19重症患者提供了有力的证据,标志着COVID-19的治疗向前迈出了重要一步。然而关于糖皮质激素的应用,还有较多的临床问题有待进一步解决,比如最佳剂量、起始时机、持续时间等,仍然需要世界各国医生不懈地努力和探索。

 

参考文献:

1、新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版). 中华临床感染病杂志, 2020. 13(05): p. 321-328.

2、Alhazzani, W., M.H. Møller, Y.M. Arabi, M. Loeb, M.N. Gong, E. Fan, . . . A. Rhodes, Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med, 2020. 48(6): p. e440-e469.

3、Adarsh, B., R.L. Morgan, S.A. Hirsch, L. Valery, B. Lindsey, C.V. Chi-Chung, . . . J.C. O'Horo, Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Clinical Infectious Diseases.

4、Sterne, J.A.C., S. Murthy, J.V. Diaz, A.S. Slutsky, J. Villar, D.C. Angus, . . . J.C. Marshall, Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. Jama, 2020. 324(13): p. 1330-1341.

5、Horby, P., W.S. Lim, J.R. Emberson, M. Mafham, J.L. Bell, L. Linsell, . . . M.J. Landray, Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med, 2021. 384(8): p. 693-704.

6、Angus, D.C., L. Derde, F. Al-Beidh, D. Annane, Y. Arabi, A. Beane, . . . C. Summers, Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. Jama, 2020. 324(13): p. 1317-1329.

7、Tomazini, B.M., I.S. Maia, A.B. Cavalcanti, O. Berwanger, R.G. Rosa, V.C. Veiga, . . . L.C.P. Azevedo, Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. Jama, 2020. 324(13): p. 1307-1316.

8、Dequin, P.F., N. Heming, F. Meziani, G. Plantefève, G. Voiriot, J. Badié, . . . A. Le Gouge, Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama, 2020. 324(13): p. 1298-1306.



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