院感重要机会致病菌铜绿假单胞菌感染的诊疗进展

时间:2021-03-16 14:45来源:医师报 作者:张鑫浏览:

本文作者:解放军总医院京南医疗区干部诊疗科主任  张鑫


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张鑫  教授


铜绿假单胞菌感染特点


铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa, PA)是一种普遍存在的革兰氏阴性细菌,属假单胞菌属,能在各种环境中生存。铜绿假单胞菌的基因组(5.5~7Mbp)相对较大,可以编码重要的有机化合物代谢、运输和流出的调节酶,使其具有极强的代谢能力及对环境变化的适应力。铜绿假单胞菌被认为是一种机会性病原体,很少影响健康人群,但在免疫低下人群中,往往成为条件致病菌引起下呼吸道感染、手术创口感染、烧伤后感染等,是医院获得性感染的重要机会致病菌,导致很高的病死率。


根据2019年CHINET三级医院细菌耐药性监测结果,不发酵糖革兰阴性菌占所有分离菌株的23.8%,其中最多见者依次为不动杆菌属、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌,其中铜绿假单胞菌的检出率为8.67%。而在所有分离到的革兰阴性菌中,铜绿假单胞菌的检出率也仅次于大肠埃希菌、克雷伯菌属和不动杆菌属。


铜绿假单胞菌可对氨基糖苷类、喹诺酮类和β-内酰胺类等多种抗菌素产生耐药性。耐药机制大体可分为内源性、获得性和适应性耐药三种。内源性机制包括降低外膜渗透性、产生药物外排泵和灭活酶。而获得性耐药可以通过水平转移耐药基因或自发基因突变来实现。适应性耐药性包括生物膜机制,通过产生生物膜形成药物屏障,限制抗菌素进入细菌细胞。根据CHINET细菌耐药性监测结果,2016-2019年铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的耐药率的有升有降。对氨基糖甙类抗菌素中的庆大霉素和阿米卡星耐药率分别由13.3%、8.1%下降至10.0%、4.6%;对哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦、环丙沙星的耐药率分别由18.3%、13.8%、16.7%上升至21.2%、16.2%、16.9%。值得注意的是,铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率小幅下降,分别由28.7%降至27.5%和由25.3%降至23.5%。总体来说,阿米卡星等氨基糖苷类药物保持了较高的敏感率,β-内酰胺抗菌药物中头孢吡肟的敏感率最高,喹诺酮类药物中环丙沙星的敏感率优于其他品种。此外,MDR-PA的检出率保持在较高水准,比例约为40%~50%,并有一定比例的XDR-PA及PDR-PA。不同科室来源的铜绿假单胞菌的抗菌药物敏感率有一定区别,分离自ICU住院患者的菌株对抗菌药物的敏感率普遍低于分离自非ICU住院患者和门诊患者的菌株。就年龄层次而言,分离自儿童(0-17岁)患者的菌株敏感率明显高于其他年龄患者。


铜绿假单胞菌感染发生风险的主要高危因素包括:1.皮肤黏膜屏障发生破坏,如严重烧伤、战创伤、留置中心静脉导管、有创机械通气;2.免疫功能低下,如中性粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗、实体肿瘤放化疗、获得性免疫缺陷综合征(AIDS);3.慢性结构性肺病,如支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化;4.ICU长期住院史;5.长时间使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素类等抗菌药物。


呼吸系统对铜绿假单胞菌的易感性较强,铜绿假单胞菌是支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等慢性结构性肺疾病继发感染的重要致病原。就慢性阻塞性肺疾病而言,如果急性加重患者出现以下4项中的2项时应警惕铜绿假单胞菌感染的可能:1.近期住院史;2.有经常(>4个疗程/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史;3.病情严重(FEV<30%);4.应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松龙>10 mg/d)。


现有的研究证据显示,多耐药铜绿假单胞菌感染延长HAP/VAP患者的ICU住院时间,尚不能证明其与患者病死率升高和HAP/VAP复发率相关,而这两者受患者基础疾病严重程度的影响更大。在MDR-铜绿假单胞菌菌血症的患者中,约有20%的患者将进展为脓毒症休克,病死率也会随之升高,预后不良。


碳青霉烯类药物

在铜绿假单胞菌感染治疗中的应用


目前可用于治疗铜绿假单胞菌感染的碳青霉烯抗菌药物包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和多利培南。就对铜绿假单胞菌的抗菌活性而言,由强到弱依次为多利培南、美洛培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南(后两者的抗菌活性相似)。


在经验性治疗方面,对于有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者,美洛培南、亚胺培南是经验性治疗时的重要选择之一,其优势在于覆盖铜绿假单胞菌的同时,还能兼顾多耐药肠杆菌科细菌(如产ESBL或AmpC酶的肠杆菌科细菌)和厌氧菌,尤其适用于有铜绿假单胞菌感染高危因素的危重患者或可疑混合感染患者,在包括ATS/IDSA HAP/VAP诊疗指南在内的国内外多种相关重要指南和共识中,具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯抗菌药物均被推荐做为适用于具有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者的重要初始经验性治疗方案之一,通常需要与抗假单胞喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物联用。


在铜绿假单胞菌感染的目标治疗方面,现有的一些研究结果表明,碳青霉烯类抗菌药物的疗效与其他抗假单胞β-内酰胺抗菌药物相比并无优势,表现为临床治愈率和细菌清除率更低,而病死率较高,美国FDA曾于2015年公开警示,多利培南治疗铜绿假单胞菌VAP的病死率高于对照药物。因此,就目标性治疗而言,具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类抗菌药物更适合作为治疗铜绿假单胞菌感染的备选药物,在体外药敏试验结果支持的前提下,可作为抗假单胞菌头孢菌素或抗假单胞β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂复合物疗效不佳或不能耐受时的备选方案。


根据中华医学会呼吸病学分会感染学组2014年《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》和2016 年的ATS/IDSA HAP/VAP诊疗指南,碳青霉烯类药物治疗 MDR-铜绿假单胞菌感染的用法为:亚胺培南500mg q6h、美罗培南1gq8h,静脉滴注;治疗中枢神经系统感染时,美罗培南剂量可增至2g q8h。


近年来,全球范围内铜绿假单胞菌对碳青酶烯抗菌药物的敏感性总体上呈逐渐降低趋势,在应用碳青霉烯抗菌药物治疗铜绿假单胞菌感染时应注意根据其PK/PD特点优化剂量和给药方案,以改善临床疗效,同时延缓碳青霉烯耐药性的发展。根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论,碳青霉烯类药物属于时间依赖性抗菌药物,血药浓度高于MIC的时间占给药间隔时间的百分比(f%T>MIC)是影响其临床疗效的重要参数,20%T>MIC提供抑菌效果,40%T>MIC提供杀菌效果。在应用碳青霉烯类抗菌药物治疗铜绿假单胞菌感染时,对于低水平耐药株(MIC 4-16ml/L)感染或重症感染者,可通过提高用药剂量、缩短给药间隔时间(增加每日给药次数)或(和)延长静脉输注时间等措施来改善临床疗效。


在临床选用抗菌药物治疗铜绿假单胞菌感染时,最新颁布的美国ATS/IDSAHAP/VAP诊治指南(2016年)建议,对于非高死亡风险患者、非脓毒性休克患者,可以选择体外敏感的抗菌药物单药治疗,而对于具有脓毒性休克或高死亡风险的危重患者,则推荐联合应用2种敏感抗菌药物进行治疗。


其他具有抗假单胞菌活性的抗菌药物


除碳青霉烯类抗菌药物之外,临床可应用于治疗铜绿假单胞菌感染的其他药物还包括抗假单胞菌青霉素及相应的酶抑制剂复合物、抗假单胞菌头孢菌素及相应的酶抑制剂复合物、氨曲南、氨基糖苷类、抗假单胞菌氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、多黏菌素、磷霉素等七类。其中,磷霉素主要用于联合治疗,氨曲南也较少单独用于铜绿假单胞菌感染的治疗。氨基糖苷类药物虽然对铜绿假单胞菌的体外敏感率较高,但肺组织浓度低、高剂量时耳肾毒性风险增加,且缺乏单药有效治疗铜绿假单胞菌肺炎的循证医学证据,因此一般也不建议单药用于治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP。在抗假单胞菌青霉素及相应的酶抑制剂复合物中,以哌拉西林/他唑巴坦最为常用,其他品种还包括替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林/克拉维酸等。在抗假单胞头孢菌素及相应的酶抑制剂复合物中,头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦等临床较为常用。多粘菌素包括多粘菌素B和多粘菌素E,临床上应用较多的是多粘菌素E,铜绿假单胞菌的敏感性尚保持在高水平,多用于XDR-PA,或PDR-PA的联合治疗。


新的抗铜绿假单胞菌药物也在积极研发中。目前已在美国上市的头孢洛扎/他唑巴坦,在体外药敏试验中,已经被证实抗铜绿假单胞菌(包括MDR和XDR-铜绿假单胞菌)活性好于头孢他啶、头孢吡肟和美罗培南;且铜绿假单胞菌对其形成耐药也慢于其他抗假单胞菌β-内酰胺类药物。而同为头孢菌素类/β-内酰胺酶抑制剂复合新药头孢他啶/阿维巴坦也于2015年在美上市。阿维巴坦属于新型β-内酰胺酶抑制剂,它大大改善了头孢他啶对ESBL、AmpC、KPC和OXA-48碳青霉烯酶的稳定性。



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