作为p53凋亡刺激蛋白(ASPP)家族成员之一，ASPP1能够在肿瘤细胞中通过与p53的结合而增强p53在细胞核中的转录激活能力，并促进细胞凋亡。然而ASPP1在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中到底扮演何种“角色”尚不清楚。日前中国工程院院士、哈尔滨医科大学药理学院杨宝峰教授团队在国际著名《循环研究》杂志上刊发了一项最新成果，首次发现干扰两个细胞损伤蛋白p53和ASPP1的相互作用，进而提出了保护缺血再灌心肌细胞的新策略。

心肌缺血再灌注损伤是指冠状动脉部分或完全急性梗阻后，通过治疗在一定时间内重新获得再通时，缺血的心肌虽然得以恢复正常的血流，但反而加重了组织结构破坏，酿成了细胞死亡，致使心肌梗死范围扩大，造成心脏功能的进一步损害，严重威胁心梗患者的生命安全。人们研究发现，这种心血管内科常见的并发症与氧化应激、钙离子超负荷、炎症反应及高能磷酸化合物缺乏等诸多复杂的病理生理过程有关联，而目前仍缺乏针对心肌再灌注损伤特异、高效的药物干预策略，亟需从分子机制的角度破解其奥秘，锁定新干预靶点，加快新药研制的进程。

在多项国家自然科学基金的资助下，杨宝峰院士及其团队成员潘振伟教授、吕延杰教授等人进行了潜心探索，首先发现p53与ASPP1均与心肌细胞损伤密切相关。在正常心脏中，这两个蛋白的表达量都非常低，当发生心肌缺血再灌注时，二者的蛋白含量会大量增多，并且从细胞浆运输进入细胞核而激发细胞死亡程序。研究人员通过基因操作特异性增加小鼠心脏ASPP1蛋白时，小鼠心肌缺血再灌注损伤明显加重，表现为心脏功能降低，心肌梗死面积增大，血液中心肌损伤标志物上调。

在实验过程中，研究人员发现了一个新现象，即当人为抑制其中一个蛋白的表达时，另一个蛋白向核内运输均受阻，细胞死亡减少。例如，抑制ASPP1蛋白时，p53蛋白进入心肌细胞核的含量降低；而抑制p53蛋白时，ASPP1也不能进入心肌细胞核；同时经检测发现双氧水刺激的心肌细胞死亡程度减轻。相反，当增加其中一个蛋白的表达时，另一个蛋白向核内运输增多，细胞死亡加大，例如上调ASPP1蛋白表达时，p53蛋白进入细胞核的含量急剧扩增，双氧水刺激的心肌细胞死亡显著上升。此现象提示，这两个蛋白需要在细胞浆中结合到一起，“手拉手”进入细胞核，然后激活心肌细胞死亡过程。

上述新发现让研究人员非常兴奋，推测有可能是心肌保护药物研发的新突破口。为了进一步明确这一科学发现的应用潜力，研究人员设计了一段能够阻止p53和ASPP1等两个蛋白相互结合的蛋白分子，结果发现这个新设计的分子能够显著抑制p53和ASPP1蛋白在细胞浆的结合与细胞核运输，并且减轻了心肌细胞损伤。当向培养的心肌细胞中过表达这个新蛋白分子后，双氧水刺激的心肌细胞死亡显著减少。

这项发现提示，干预p53和ASPP1蛋白相互作用是心肌保护药物研发的新策略。然而，心肌保护药物的研发面临巨大困难，研究人员多年的尝试均以失败告终。导致药物研发失败的原因很多，比如：基础研究应用动物模型的开展，与人类疾病有很大的差异，由此使基础研究的发现无法在临床观察中重复；临床研究入选病例复杂多样，对药物效果产生干扰；蛋白分子的种属差异也是干扰临床效果的重要原因，动物中有效的分子在人类疾病中不一定有相同效果；对心肌保护时机选择，临床研究很难像动物实验中进行预先给药。

据了解，杨宝峰院士团队接下来将在大动物模型中进一步验证干扰p53和ASPP1互作策略对心肌缺血再灌注损伤治疗的潜力，进一步夯实该方案作为临床上心肌保护药物研发新策略的基础；同时，还将进一步优化影响p53和ASPP1相互作用的蛋白分子，并与药物化学等学科合作，设计合成抑制二者结合的新化合物，旨在最终研发出适用于临床的新型心肌保护药物。

哈尔滨医科大学杨宝峰院士、潘振伟教授、吕延杰教授为本文通讯作者；杨莹博士、张洋副研究员为本文共同第一作者。（衣晓峰）