基因治疗里程碑: 张磊、杨仁池团队发表亚洲首个临床成果,血友病治疗获重大突破

时间:2022-05-20 07:08来源:医师报 作者:王丽娜 管颜青

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血友病曾在英国维多利亚女王以及欧洲皇室中代代相传而被人们熟知,又被称为“皇室病”,随着医学的进步,“皇室病”最终被证明为血友病B。由于自身凝血因子基因突变,不能产生正常的凝血因子,患者具有终生出血倾向,反复关节肌肉出血,最终导致残疾。


作为一种遗传性出血性疾病,血友病以前是一种无法治愈的疾病,采用患者需要终身使用凝血因子替代治疗。科学家曾无数次想过,能否采用“缺啥补啥”的策略,把正常的凝血因子基因运送到细胞中去,让血友病患者拥有正常的基因而产生所需要的凝血因子呢?


5月19日,一项发表在国际知名血液领域杂志《柳叶刀·血液病学》(The Lancet Haematology)期刊上的研究(linicaltrial.gov: NCT041353000),让我们看到了基因治疗治愈血友病的可能。


该研究是由中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)副院所长张磊教授、杨仁池教授与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个肝脏靶向腺相关病毒(AAV)血友病B基因治疗,研究取得显著成效。该研究证实了该基因治疗方案在中国人群中的安全性和有效性,其能够实现对血友病B的长期有效治疗,并显著缓解相关并发症的发生。


《医师报》第一时间专访了该研究主PI张磊教授,他介绍,本次研究成果的发布标志着我国已有能力使用基因治疗的手段治疗疾病,并达到治愈疾病的目的。


张磊教授、杨仁池教授研究团队


(点此下载原文:张磊、杨仁池团队发表亚洲首个基因治疗临床成果,血友病治疗获重大突破.pdf

AAV血友病基因治疗结果发布


张磊教授介绍,此次发布的使用基因治疗治愈血友病的研究成果,是亚洲首个基因治疗药物临床研究成果。该研究成果发布使中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)成为继美国2家机构外的第3家可以治愈血友病的机构。


血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,中国约有12万血友病患者。该疾病分为两型,血友病A和血友病B,前者为基因突变导致凝血因子Ⅷ缺乏,后者为凝血因子Ⅸ缺乏。患者分为轻型、重型和中间型,重型血友病患者特别容易出血,尤其是在外伤后易出血,主要表现在关节出血或者是牙龈出血、消化道出血、泌尿道出血,最严重的会发生脑出血导致死亡。


传统的治疗方法需要终生输入凝血因子治疗,每周输2~3次,非常痛苦的,也给家庭带来经济负担,亟需创新的治疗突破。


血友病B患者体内缺乏凝血因子Ⅸ,因此本项研究使用AAV作为载体,将相关基因输入到患者的肝脏中表达凝血因子Ⅸ,希望患者体内能够长期甚至终身存在凝血因子Ⅸ,帮助患者回归正常生活。


该研究历时2年余,研究结果在《柳叶刀·血液病学》上发表。共纳入10例重型/中重型血友病B(FIX:C<2%)患者,完成中位58(IQR:50-117)周随访。随访结果发现,患者载体衍生FIX:C凝血因子达到平均36.93±20.49 IU/dl(图1),其中4例患者FIX:C达到或高于50 IU/dl,8例患者高于20 IU/dl。前三例患者分别完成了117周、104周和98周随访,FIX:C分别为30.5、31.8和38.5 IU/dl。


图1.凝血因子活性、血浆中的载体脱落以及载体给药前后的临床参数

(A:随时间的变化凝血因子Ⅸ活性;B:患者体内FIX:C第1周水平;C:在1周内血浆中载体脱落情况;D:基因治疗后的目标关节数;E:基因治疗后的出血率;F:凝血因子Ⅸ的输注次数。)


与国际同类研究相比,本研究中的血友病B基因治疗药物(BBM-H901)起效迅速,载体衍生FIX: C在基因治疗后24h内即可表达,在48h时可达16.27±5.17IU/dl,在一周时为57.12 ± 20.18 IU/dl(均值±SD),并在中位5(1,6)周时达到FIX:最高值64.05 ±22.53 IU/dl(均值±SD)。


FIX:C的提高也带来了显著临床获益,患者基因治疗前后中位年化出血率(ABR)分别为12 (IQR:7, 41.25)及0 (0, 0) (P=0.0092);基因治疗前后中位靶关节数分别为1.5个 (IQR:0.75, 2.25)及0(IQR:0,0) (P=0.0031);基因治疗前后中位FIX药物输注次数分别为53.5次(IQR:37.75, 74) 及 0 (IQR:0, 0) (P<0.0001)。


张磊教授表示,通过基因治疗,本研究中的患者治疗效果非常好,60%~70%的患者能达到治愈状态。对于正常人来说,血浆凝血因子Ⅸ活血参考值一般为50%~150%,而重型血友病B患者基本为零。2019年11月份,第一例患者接受了AAV基因治疗,截至目前,10例患者中仅1例因陈旧性血肿加重接受数次替代治疗外,其他患者均无任何过度出血,也无需再输入凝血因子,说明患者恢复到了正常的生活状态,在临床上获得治愈。至于是否能否实现长期或者终身表达,还需要长期观察研究,这也是我们努力的方向。


目前,这项研究已经在临床中得到小范围的应用。相信在安全性和有效性得到证实后,基因治疗产品最终能够在中国获批上市,真正帮助患者健康生活。


张磊教授、杨仁池教授团队关怀患者
研究亮点

本研究采用了国际上治疗血友病B的通用载体——AAV载体,这是一类单链线状DNA缺陷型病毒,它的毒性相对比较小,尤其能减少基因损伤,并可以携带基因靶向到肝脏去,表达基因水平也比较稳定,目前认为是最安全的一种基因治疗方式。这项研究也展现了AAV载体BBM-H901的安全性,整个随访过程中无3~4级不良事件(AE)发生。


此外,该研究在载体输注前创新性地采用预防性应用糖皮质激素的方式,降低了AE发生。张磊教授介绍,基因载体在体内会产生免疫反应,因此该研究预防性应用糖皮质激素,抑制患者体内免疫反应,再进行基因治疗,这可以明显下调细胞毒T细胞比例,促进调节性T细胞(Treg)的活化,显著抑制抗原递呈细胞(APC)的功能。


而在以往的国外研究中,通常是在有免疫反应后才进行激素治疗。因此,本研究呈现出的AE小于国外研究。


血友病基因治疗中存在一些不确定性的风险,包括现免疫反应、肝脏细胞损伤、凝血因子无法终生表达等,这都是需要解决的问题。目前来看,AE虽不可避免,但可以通过临床医生预防性使用激素、或肝功能保护等方式能有效减小AE。此外,基因治疗必须通过伦理委员会的科学论证和评估,并获得批准,在临床试验前要获得患者充分的知情同意并签署知情同意书,同时在临床试验过程中临床医生和国家监管机构要密切观察AE发生,这样多方面科学监协同减小风险。


2020年12月22日血友病B型患者两兄弟接受了基因治疗,治疗前每人每年平均需要注射凝血因子45次,而接受基因治疗后体内凝血因子几乎达到正常,随访至今未发生任何出血,且不需要再输注凝血因子,目前已回归正常工作生活。

十年退而结网  一朝脱颖而出


近日,国家发展改革委印发《“十四五”生物经济发展规划》,提出开展前沿生物技术创新,包括发展基因诊疗在内的新技术,推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。


事实上,这项研究成果的取得绝非偶然,是张磊教授和杨仁池教授带领血液病治疗国家队,十年如一日,瞄准国家重大需求,积极行动,敢于突破创新的结果。


张磊教授介绍,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)血栓止血诊疗中心在杨仁池主任的带领下,在中国血友病防治领域承担了大量工作。负责中国血友病患者注册登记,现已累计登记血友病患者4万余例,为我国血友病流行病学调查等方面作出奠基性贡献。让研究者能够了解到血友病在我国的流行病学以及在治疗、诊断和护理等方面患者所面临的治疗困境。这也为血友病治疗的各种新技术、新理念的研究和实施打下了坚实的基础。


“未来,我们也将发挥血液病医院国家队的领头作用,抢占基因治疗的国际制高点,让基因治疗将在中国大放异彩。”张磊教授表示。


张磊教授、杨仁池教授团队探讨研究方案


主要研究人员




排版:管颜青

编辑:王丽娜 管颜青

审核:秦苗









责任编辑:许奉彦
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