周彩存教授团队JTO发表评论性文章

周彩存教授团队:免疫治疗EGFR突变NSCLC:黄昏还是黎明?

研究 时间:2021-08-10 16:32来源:医师报 作者:王丽娜

医师报讯 (融媒体记者 王丽娜)8月,同济大学医学院附属上海市肺科医院周彩存教授团队在《胸部肿瘤学杂志》发表了一篇评论性文章,探讨了目前肿瘤治疗领域最热门的免疫检查点抑制剂(ICIs)在亚洲肺腺癌患者最常见的突变——EGFR突变人群获益不明显的相关问题,并提出了可能受益于ICI治疗的EGFR突变亚群,文章表示,在EGFR野生型NSCLC中已证实的一些预测性生物标志物(如PD-L1表达、肿瘤突变负荷)在EGFR突变的肿瘤中效果不佳,提示EGFR突变NSCLC肿瘤微环境的独特特征。利用单一的生物标志物来筛选EGFR突变NSCLC中可能受益于免疫治疗的潜在人群也很困难。因此,将多个参数结合起来,建立多元、多组学的评价体系具有重要意义。(Journal of Thoracic Oncology. 16(8):1267-1288)

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周彩存教授


单药疗效不佳  联合治疗可获益

单药疗效不佳  KEYNOTE-001开启了ICI作为一线治疗对EGFR阳性NSCLC患者的疗效探索。研究显示EGFR突变患者使用Pemp单抗治疗疗效有限。此后的多项研究也提示,单独免疫治疗对EGFR突变的NSCLC似乎也无效。总的来说, EGFR突变的NSCLC对PD-1/PD-L1单药治疗反应较差,而PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者可能是潜在的受益人群。

联合化疗  在CheckMate 012中, Nivo联合一线化疗,EGFR突变组的中位无进展生存期(mPFS)和总生存(OS)短于野生型组。在2019年世界肺癌大会(WCLC)上,周彩存教授团队报告了一项Ⅱ期研究,该研究在EGFR突变的晚期NSCLC患者中使用ICI联合化疗,在EGFR TKI治疗后进展患者中,ORR为50%,PFS为7.0个月,具有良好的抗肿瘤疗效。

联合CTLA-4抑制剂  CheckMate 012也纳入了8例EGFR突变患者,接受Nivo联合Ipi作为一线治疗策略,其中有4例(50%)达到客观缓解,而EGFR野生型患者的ORR为41%。KEYNOTE 021队列D和H中,10例EGFR TKI预处理的EGFR突变患者接受Pemp 2 mg /kg和Ipi 1 mg /kg,只有1例患者(10%)有客观反应。

联合抗血管生成药物  IMPOWER 150揭示了抗血管生成药物在EGFR突变的NSCLC中的关键作用。2020年,欧洲肿瘤学年会(ESMO)上的更新数据显示,患者经过PD-L1抑制剂+化疗+抗血管治疗,ORR达到73.5%(贝伐单抗+化疗组为40.9%),mPFS为10.2个月(贝伐单抗+化疗组为7.1个月)。

基于ICI的联合试验的数据显示,联合化疗或抗血管生成可能改善先前EGFR TKI进展的EGFR突变NSCLC患者的临床结局。

判断ICI治疗受益的潜在生物标志物

虽然EGFR突变的非小细胞肺癌患者对免疫治疗的反应较差,但仍有部分病例显示满意的临床结果。更好地了解这些病例可以帮助我们确定可能受益于免疫治疗的潜在人群。

EGFR突变类型(敏感或不常见)多项研究提示,EGFR敏感突变或不常见突变的NSCLC患者是ICI疗效更好的预测因素。2020年,ASCO的一项研究调查了ICI治疗患者的长期反应(LTR)。与短期应答相比,ARID1A、PTEN和KEAP1功能缺失突变在LTR中丰富。这些结果提示我们,预测LTR的特征可能与预测初始反应的特征不同。是否敏感或罕见突变说明更好的免疫治疗效果,应进一步评估。

EGFR突变亚型(L858R或19DEL或T790M) 与EGFR L858R相比,EGFR 19DEL患者可能有更好的临床结局。在没有T790M突变的情况下,患者对传统EGFR TKI治疗产生耐药性后,PD-1抑制剂可能会获益。与其他EGFR突变亚型相比,T790M患者的PFS最短。

初始EGFR TKI的PFS更短  研究发现之前使用EGFR TKI治疗反应时间较短(<6个月)的患者与较长的PFS相关。周彩存教授团队的研究也发现,TKI PFS短的患者免疫治疗效果更好。基于PFS的单一分类只是表面现象,很难确定TKI-PFS的合适截断点。探索短TKI- PFS的潜在机制至关重要,特别是在初始TKI应用前,破译EGFR突变肿瘤基线TME特征。

高PD-L1表达  在EGFR突变队列中,PD-L1阳性表达与PFS延长显著相关(2.8个月与1.7个月,P= 0.01)。然而,在另一项研究中,即使是PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者,其疗效仍然不足。30 EGFR突变消除了PD-L1表达的预测价值。因此,PD-L1表达在预测抗PD-1/PD-L1抑制剂反应中的作用有待进一步研究。

合理的联合策略将把免疫治疗推向前线

PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变NSCLC患者的一线治疗中,由于与EGFR TKI联合疗效不佳或毒性增加,其地位尚未得到很好的确立。将免疫治疗推向前线的未来方向将取决于联合治疗。文章阐述了4种联合方式。

首先,与免疫调节细胞因子联合,如IL-10。第二,靶向免疫细胞的药物。作为抗原递呈的关键调控因子,DC是一个很有前景的靶点。第三,联合抗血管生成治疗。此外,除了ICI联合治疗外,肿瘤疫苗是一种很有前途的免疫治疗方法,它可以通过靶向肿瘤抗原激活免疫系统,诱导抗肿瘤反应,有助于克服传统癌症治疗策略的局限性。

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责任编辑:许奉彦
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