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异烟肼原发耐药的肘关节结核

时间:2020-12-07 13:45来源:医师报 作者:裘佳浏览:

本文作者:四川大学华西医院 王晓辉 毕红霞


病例介绍


主诉:男性,36岁,因“发现左肘部肿块9月”入院。


现病史:9月前患者无意中发现左肘鹰嘴附近肿块,大小约1×1cm,凸出皮面,质中、边界清楚、无触痛,皮肤表面正常,左肘关节屈曲、背伸功能略有受限,病前无外伤,病程中无发热、头痛、咳嗽咳痰、盗汗等不适。遂于当地医院行肿块切除,具体诊治情况不详,术后伤口愈合良好,但肘关节背伸活动仍轻微受限。3月前,相同位置再次出现肿块,性质同前,并进行性长大。患者遂再次于当地医院行“左肘肿块切除术”,术后病理报告示肉眼见肿块剖面呈鱼肉样改变,镜下见较多干酪样坏死物及炎性渗出物、郎罕氏巨细胞,考虑坏死性肉芽肿性炎,建议做分枝杆菌检测。术后伤口持续不愈合,反复流少量黄色分泌物,无明显异味,患者自行消毒和更换纱布,并来我院就诊。患者否认有传染病患者接触史和类似疾病家族史。


查体:体温 36.7℃,心率 85次/分,呼吸 19次/分,血压 117/78mmHg。左肘关节鹰嘴处敷料上可见少量黄白色脓性分泌物,局部大小约4×3cm皮肤稍红,肿胀不明显,皮温不高,顶部有1.5×1.5cm破溃,表面可见红色肉芽组织,周围皮肤质韧,局部无明显压痛,见少许脓性分泌物及窦道形成(图1),左肘关节屈曲及背伸轻度受限,心肺腹部查体未见明显异常。


辅助检查:血常规白细胞 3.60×109/L(正常值4.00-10.00×109/L),血沉29mm/h(正常值<21mm/h),C-反应蛋白5.57pg/L(正常值<5pg/L),降钙素原<0.02ng/ml(正常值<0.046ng/ml),CD4细胞绝对计数 213 cell/ul(正常值471-1220cell/ul),TB-IGRA(T-N) 47.27 pg/ml(阳性),PPD皮试(++),多次左肘关节皮肤窦道分泌物涂片:抗酸染色阴性,培养未查见分枝杆菌。左肘关节MRI示“左肘关节部分关节面可见骨质侵蚀征象,左肘关节间隙狭窄,左肘关节滑膜病变?,左肘关节骨关节炎。”(图2)。胸部CT“左肺上叶片结影,多系炎性结节”(图3)。腹部彩超未见明显异常。


诊治经过:嘱患者取外院病理标本送至我院病理科会诊,结果示“肉芽肿性炎伴坏死,抗酸染色查见阳性杆菌,六胺银染色未查见病原体,结核qPCR检测示未检出确切结核杆菌DNA片段”。诊断考虑“1、左肘分支杆菌感染:结核?NTM?2、左肺片结影:结核?其他?”,给予“利福喷丁胶囊450mg biw、盐酸乙胺丁醇0.75g qd、左氧氟沙星0.5g qd”治疗。经治疗后患者左肘关节处切口分泌物逐渐减少,切口愈合良好。但多次左肘关节处分泌物涂片、抗酸染色、细菌真菌培养均阴性。2个月后坏死组织培养报阳为“抗酸杆菌生长”,再经过1个月的培养后,药敏结果提示“异烟肼耐药,利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星均敏感,在对硝基苯甲酸选择性培养基上不能生长,在噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基上可生长”,纯菌菌株经过16sRNA、hsp65、rpoB、 IS6110分子鉴定为“结核分枝杆菌”。经利福喷丁、乙胺丁醇联合左氧氟沙星治疗12个月时皮肤窦道愈合(图4),左肘关节功能基本完全恢复,复查肘关节MRI示“左肘关节部分关节面骨质侵蚀征象,左肘关节间隙狭窄,左肘关节囊肿胀,周围软组织稍肿胀,关节囊区病变及骨髓水肿减轻,左肘骨关节关节炎”(图5)。继续原方案治疗至18个月时,患者失访。


病例分析


结核是常见病,肘关节结核是不常见的表现


骨关节结核占所有结核病的1%-3%,占肺外结核的10-11%,最常见的是Pott病(结核性脊柱炎),第二大常见的是结核性关节炎,其次是脊柱外结核性骨髓炎。几乎所有关节均可发生结核性关节炎。通常是单个关节,主要累及承重关节,即髋关节和膝关节;其次是上肢关节,其中肘关节结核居首位(35.75%),占全身骨关节结核的5.63%。临床表现为数周到数月内进展的肿胀、疼痛或关节功能减退,病程晚期就诊的患者通常有局部畸形和相关肌肉萎缩。一些患者的关节结核可累及皮肤软组织,有引流窦道形成,正如我们这例患者。关节结核可由血行播散、淋巴循环和局部蔓延而来。而部分患者关节结核以皮肤软组织病变起病,易被误诊为化脓性细菌感染。由于结核分枝杆菌较难培养,易导致诊断延误。本例患者的皮肤改变考虑由肘关节结核的临近播散所致,在诊治过程中CT也发现了患者的肺部病变,综合考虑系无症状的肺结核。


结核病的实验室诊断方法包括涂片染色镜检(最常使用的染色方法是Ziehi-Neelsen抗酸染色)、分枝杆菌培养(诊断金标准)、组织活检病理检查(包括荧光病理检查)、结核感染γ干扰素释放试验和临床样本直接PCR分子鉴定如利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(Xpert MTB/RIF)。Xpert MTB/RIF特异性和敏感性均较高,是目前诊断结核分枝杆菌感染的重要检测方法,但是很多医院由于没有仪器设备而并不能开展,如这例患者病初就诊时就没有该检测条件。对于骨骼肌肉结核病的诊断可通过切除活检和/或针吸活检取得组织样本,对感染组织进行镜检和培养、以及病理检查可以诊断。结核性关节炎可通过滑膜活检确诊,有引流窦道时也可取分泌物送培养,但有时只送了细菌培养而没有送分枝杆菌培养,则可能把培养到的定植细菌误判为致病病原体,导致真正的病原体漏诊。以皮肤软组织病变就诊者,在组织病理发现抗酸染色阳性时,还需与非结核分枝杆菌鉴别,尤其是某些手术后出现症状的患者。非结核分枝杆菌感染的组织病理更多表现为粉染坏死、富于核碎片的嗜碱性坏死及化脓性坏死,抗酸杆菌数量多少不一,形态多样,胞内分枝杆菌常见大量抗酸杆菌,堪萨斯分枝杆菌奇异形抗酸杆菌易见,仍不能确定类型时,需进一步做新鲜组织培养。结核病和NTM病的临床表现差不多,需要结合患者免疫状态进行鉴别。本例患者为青壮年,免疫状态正常,故临床上更支持结核病。分枝杆菌培养仍是鉴别的金标准,通常培养时间较长,硝基苯甲酸选择性培养基和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基帮助鉴别结核分枝杆菌复合群和NTM有很大帮助,但有条件者仍建议使用分子鉴定的办法进一步做菌种鉴定。


异烟肼原发耐药的骨关节结核病需要长疗程


同肺结核及其他肺外结核治疗一样,骨骼肌肉结核病的治疗首先是全身性抗结核治疗,原则仍是早期、联合、适量、规律、全程。WHO建议的基本抗结核药物为:异烟肼(isoniazid,H)、利福平(rifampicin,R)、乙胺丁醇(ethambutol,E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z)、链霉素和氨硫脲。近年来由于耐药结核病的发生率逐渐升高,使得需要联合治疗方案。6种抗结核药物中异烟肼耐药率最高(17.6%),氨硫脲耐药率最低(1.3%),初治耐药率一般以耐链霉素为最高,耐异烟肼排其后,而获得性耐药率以耐异烟肼为最高,主要与KatG 和 inhA 基因突变有关,但具体的结构以及作用机制尚不清楚。在瑞士,80%的耐异烟肼结核患者合并HIV感染,大量国际性研究异烟提出异烟肼耐药存在危险因素,包括既往抗结核治疗、抗结核治疗依从性差、HIV感染、年龄(15-40岁)、饮酒、吸烟、男性、糖尿病,该例患者为青年男性,虽无HIV感染,但存在CD4细胞计数降低,为初治耐药结核病,是异烟肼原发耐药的病例。2018年WHO关于耐异烟肼结核治疗指南中指出:对于抗结核治疗前已明确异烟肼耐药者,建议给予REZ联合左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)抗结核治疗,而对于抗结核治疗后证实的异烟肼耐药,包括治疗前未诊断异烟肼耐药和一线抗结核药物治疗后出现的异烟肼耐药,需行利福平耐药快速分子鉴定排除利福平耐药后,给予REZ-Lfx6个月强化期联合抗结核治疗。抗结核治疗的疗程需根据当前使用的药物和/或耐药情况调整用药方案,以个体化为主,使用一线药物时,强化期6个月,总疗程12-18个月,对于复治患者需延长至24个月。该同时由于骨与纤维组织的药物渗透性差,除长疗程全身抗结核药物治疗外,还需注意非药物治疗,包括局部制动、手术治疗。手术治疗方式包括切开排脓、病灶清除术。病灶清除术指征:①骨与关节结核有明显的死骨及大脓肿形成;②窦道经久不愈者;③单纯性骨结核髓腔内积脓压力过高者;④单纯性滑膜结核经药物治疗效果不佳,即将发展为全关节结核者;⑤脊柱结核有脊髓受压、神经根刺激症状者。为提高手术安全性,术前应用抗结核药物4-6周,至少3周。用药12-18个月后停药的标准为:① 全身情况良好,体温正常,始于良好;②局部症状消失,无疼痛,窦道闭合;③X线表现脓肿缩小甚至消失,或已钙化,无死骨,病灶边缘轮廓清晰;④连续3次血沉正常;⑤患者关节活动正常,符合标准的可停用抗结核药物,但仍需定期复查。本例患者药物治疗效果好故未行病灶清除术,但患者失访比较遗憾。


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图1 治疗前肘关节皮肤           


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图2  治疗前肘关节MRI


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图3  治疗前胸部CT               


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图4  治疗后肘关节皮肤


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图5  治疗后肘关节MRI



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