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国产瓣膜领跑新赛道,微创心通守护患者“心门”

时间:2021-01-14 15:46来源:医师报 作者:周洁浏览:

2021年,“十四五”的开局之年,对于无数创新科技从业者来说这将是一个值得期待和付出激情的年份。刚刚过去的十九届五中全会上,“科技和创新”被提升到前所未有的高度,党中央第一次用“核心地位”和“战略支撑”来强调坚持创新和科技自立自强的重大意义。


在许多高科技领域,中国企业想要在全球市场拥有核心竞争力,就必须要开辟赛道、创新技术。深知这个道理并坚持创新驱动的上海微创医疗器械(集团)有限公司(简称“微创”)已经成为中国创新型医疗器械企业中的佼佼者。


从1998年创立至今,微创始终坚持创新驱动,从一枚心脏支架开始,不断在技术上从并跑者成长为某些细分领域的全球引领者,并通过数年探索和总结,使科研果实成功产业化、商业化的小概率事件变成了大概率事件甚至是必然事件,推出了一批医疗器械高端产品。其中,在鲜有人涉足的瓣膜业务领域,微创旗下的上海微创心通医疗科技有限公司(以下简称“微创心通”)已成为国内心脏瓣膜领域举足轻重的参与者,更多国内的严重主动脉瓣膜狭窄患者因此获益。


TAVR:拯救心脏“大门”的最后一线生机


在外科手术发展的近 200 年历史中,心脏手术始终是最具挑战性的领域之一,风险也最高。其中,心脏瓣膜的病变直接影响人体正常血液循环,严重者甚至危及生命。


如果把人的心脏看作一套房子,那么,这套房子里有左右心房和左右心室四个房间,二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣则是这套房子的4扇门。每组瓣膜均由二至三个瓣叶组成,具有单向阀门作用,随心动周期交替开放和关闭,保证心脏向正常方向排血,维持人体的血液循环。


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心脏瓣膜交替开合控制血液不逆流


据估计,人的一生中,心脏要不停歇地跳动30亿次,如此高负荷的工作量给瓣膜带来了严峻的考验,尤其是主动脉瓣这扇进出房屋的“大门”。就像门用久了会出故障一样,有些人的瓣膜在长期工作后会发生退行性病变、纤维化和钙化,从而导致瓣膜狭窄、瓣叶闭合不全、血液返流等,影响了心脏的正常供血。这类患者或许多年都没有症状,但随着病情逐渐发展、加重,患者会出现心慌、气短、呼吸困难、夜间阵发性端坐呼吸、类似心绞痛的症状和晕厥。


上世纪 60 年代,人工心脏瓣膜的发明给中重度心脏瓣膜病患者带来了救治希望。


“在很长的时间里,根治主动脉瓣疾病的传统方法一直是通过外科手术开胸换瓣,然而临床上有部分患者由于高龄、身体虚弱、合并症多、风险高而不能进行外科开胸手术,失去了治疗的机会。”上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科主任张瑞岩告诉记者,过去这些无法手术的患者只能进行保守治疗,死亡率相当高。


近年,随着人工心脏瓣膜的演进,心脏瓣膜疾病的治疗也终于从传统外科手术、微创伤外科手术、最终进入导管介入治疗时代,给那些无法进行外科开胸手术的患者带来了最后“一线生机”。


经导管主动脉瓣置换术(TAVR)是一种微创伤手术,应用类似植入心脏支架的手术原理,在患者下肢的股动脉做一个6mm的切口,沿着股动脉将压缩的心脏瓣膜送到原有心脏瓣膜的位置,释放后替换病变的瓣膜,从而完成人工瓣膜的置换。相比较外科主动脉瓣置换(SAVR)手术,TAVR手术时间通常仅为一到两小时,手术风险较小,创伤小,住院时间短,术后恢复期更短。新近研究表明,对不能耐受外科手术的严重主动脉瓣狭窄患者,TAVR与药物治疗相比可降低病死率46%,并显著提高患者的生活质量。即使是因高龄、体质弱、病变重或合并其它疾病而禁忌手术的老年患者,也可进行经导管主动脉瓣置换术。

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外科主动脉瓣置换(SAVR)手术与经导管主动脉瓣置换术(TAVR)手术创口对比

左图:SAVR 右图:TAVR



TAVR技术的出现和快速发展,给心血管医学领域带来了巨大变革,给更多患者带来了“生”的希望。


张瑞岩至今对一名98岁的患者印象深刻,老人辗转求医找到他时,心功能已经非常差,“老人家的身体无法承受外科手术,但本人求生欲望很强。幸运的是,我们医院当时已经可以开展TAVR,老人手术后效果非常好,甚至可以说是立竿见影。这也是我接手过的实施TAVR手术年龄最大的患者。”张瑞岩介绍,TAVR规避了传统开胸手术创伤大、风险高、心脏停跳及体外循环对预后不利等多种风险,能够让患者在术后实现快速康复。除高危重症患者外,已经有临床试验结果表明,TAVR手术同样可以使外科手术风险属于中危、低危的患者获益,这将是未来结构性心脏病介入治疗的一个趋势。


国产瓣膜:从“不可思议”到“后来居上”


2002年,世界首例TAVR手术在一家法国医院完成,尽管第一例患者当时就有心源性休克,伴严重左心室功能障碍和多种共病症,手术仍然获得了成功,TAVR的可行性得到了证实。“这个手术理念当时对业界来说是不可思议的。”张瑞岩感叹道。


和张瑞岩一样关注着这场改变心脏介入发展历史手术的,还有现任微创首席技术官兼微创心通董事长罗七一。“虽然微创在TAVR诞生早期就开始关注这一创新术式,但当时我们还不敢去着手尝试。TAVR的手术方式虽然与心脏支架植入相似,但瓣膜比心脏支架要大很多,其技术难度和壁垒要高得多。”罗七一回忆道。


微创1998年成立于上海张江,1999年成功地向市场推出了中国第一根PTCA球囊扩张导管,2000年推出了中国第一根冠脉裸支架,2004年推出了中国第一根冠脉药物支架,孜孜不倦地为实现中国在冠脉支架领域实现从“追随者”到“并跑者”的跨越而努力着。在那一年,距离微创推出最终成为全球冠脉支架“领跑者”的Firehawk(火鹰)支架也还有10年之久。


2010年,中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波带领团队成功开展了国内首例TAVR手术,开国内之先河。作为手术团队的一员,复旦大学附属中山医院心内科副主任周达新对此记忆犹新,他告诉记者,为了将这一术式引入国内造福患者,团队做了很多准备,还曾专门赴欧洲参加学习、接受培训。葛均波更是不断奔波于我国卫生行政部门、医院伦理委员会等部门之间,争取该技术的审批。


也几乎就在那一年的同时,微创正式在心脏瓣膜介入领域布局,启动了VitaFlow瓣膜系统的自主研发。在之前的数年里,罗七一和团队始终对全球开展TAVR的情况进行不断观察和跟踪,他们觉得时机到了。“虽然当时全球学术界对这一新技术的争论还很多,而且我们既没有销售数据证明其市场前景,在国内也找不到技术领军人物,但我觉得微创不能再等了。”2010年开始,正式进入心脏瓣膜介入领域的微创,开始摸着石头过河,边探索边学习。


事实证明罗七一的判断是正确的。此后几年,TAVR在国内的应用逐渐增多;而在2019年之后,TAVR在中国市场进入了爆发式增长阶段。就在当年7月,历时9年自主研发,微创心通自主研发的VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统获得国家药品监督管理局颁发的注册证成功上市。


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微创心通自主研发的VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统


同年8月,葛均波为一位70岁高龄的男性患者成功植入了VitaFlow主动脉瓣膜,完成了该产品上市后的首例植入。“VitaFlow是国内首个获准上市的自膨胀式牛心包生物瓣膜,其通过创新性的双层‘裙边’设计能够更有效的降低术后瓣周漏;根据国外研究,瓣周漏是影响患者术后生存率的主要因素。这款产品采用的国内首创的电动输送系统,也提高了手术操作中释放的稳定与精准性。”手术后,葛均波对VitaFlow瓣膜系统给出了高度评价。

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中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波(右一)主刀,完成VitaFlow上市后的首例植入


VitaFlow瓣膜系统并不是最早在国内上市的人工心脏瓣膜,但它从孕育的第一刻起就被深深打上了微创“一个属于患者和医生的品牌”的烙印。


“微创VitaFlow的许多设计是同类产品都没有考虑到的,有一些甚至是革命性的突破。”张瑞岩尤其肯定了VitaFlow的双层“裙边”设计和电动释放功能,“目前市面上的其他介入瓣膜是手动操作,但医生戴着手套,操作时手会滑,瓣膜的精准定位难度很大。而电动释放技术则大大提高了瓣膜放置的精度,也方便了医生操作。”


周达新也高度肯定了电动释放功能带来的稳定性。“心脏手术风险大,TAVR患者一般自身身体条件又比较差,对于医生挑战极大。不久前我们接诊了一名大动脉炎的患者,他的血管像皮革一样,缺乏弹性,极易出血,无法接受外科手术。在进行TAVR手术中,也必须选择像VitaFlow这样更易实现精准定位的产品,否则容易对血管造成损伤,医患双方都将承受更大的压力。”


VitaFlow在设计之初就考虑到了中国人特有的生理构造。TAVR兴起于欧洲,但我国主动脉瓣膜狭窄患者的特点明显有别于欧洲患者。微创心通的研发工程师在对中国的主动脉狭窄病群研究过程中发现,中国患者的二叶瓣比例相比欧美更高,同时中国患者的瓣膜钙化程度也显著高于欧美,这给器械开发带来了极大的挑战。“这意味着我们的产品需要有更强的支撑力来撑开钙化瓣叶。”微创心通总裁陈国明介绍,为了能撑开重度钙化的病变,研发人员在保持导管直径不变、满足血管入路要求的情况下,极限地增强了径向支撑力。“VitaFlow使用的混合密度网格镍钛支架,使瓣膜能够有效撑开钙化瓣叶,并且在释放过程中具有优异的同轴和定位性能。”


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VitaFlow瓣膜置入及释放示意图


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VitaFlow瓣膜创新性的双层“裙边”设计有效降低术后瓣周漏


此外,VitaFlow瓣膜系统的价格比国内市场上的现有产品优惠30%以上,显著降低了TAVR手术的整体费用。“微创研发产品的初衷就是让更多患者能够用得起我们的高科技医疗产品,因此上市前我们做了许多市场调研,从患者的支付能力、企业的生存空间以及社会效益出发,制定了现在的价格。”罗七一说。


“中国的TAVR起步虽然较晚,但发展迅速,随着国产瓣膜的上市,尤其是微创心通的VitaFlow入局之后,这一术式在各大省级医院得到推广和普及的速度更快了。”张瑞岩表示。


目前,国内介入瓣膜市场上,国内企业已经开始占据优势,市场上广泛应用的三款介入瓣膜产品都是国产品牌,其中微创心通的VitaFlow市场增速最快,市场表现令人瞩目。上市一年多以来,VitaFlow在临床上的表现可圈可点,上市后的近1000例应用中,产品优异的临床效果得到了国内100多家中心术者的肯定。


与中国及全球目前已商业化的其他TAVR产品相比,VitaFlow实现了同类最佳的临床试验效果,体现在全因死亡率、术后并发症(包括中度/重度瓣周漏、严重中风)发生率等指标上。全因死亡率在出院时仅为0.9%。在TAVR手术后12个月内,无患者出现中度或重度瓣周漏。在TAVR手术后24个月内,无患者出现严重中风。


VitaFlow:扎根于中国,也要拥抱世界


中国药品监督管理研究会近日发布的《中国医疗器械行业发展报告(2020)》显示,2019年全国医疗器械主营收入达7200多亿元,同比增长12%。我国医疗器械行业市场规模持续扩大,创新医疗器械产品加速涌现,将有更多创新医疗器械获准注册上市。这与中国企业对于国际先进技术的敏锐度和决断力的提升密不可分。


一线的临床医生们对此已迫不及待。“目前的一代产品没有办法回收和重新定位,这导致医生在手术过程中往往背负着巨大的心理压力。二代产品在这一点上做了很大的改进,可以大大提高瓣膜释放的准确性,患者也有更多获益。”周达新表示,微创的VitaFlow II上市后,将进一步提升其市场竞争力。


此外, VitaFlow II在欧洲开展了上市前临床研究项目,该试验是在欧洲开展上市前临床研究的首个国产主动脉瓣膜项目,得到了海外专家们的认可。欧洲临床研究专家Darren Mylotte表示,“可回收”功能将很大程度地解决“定位难”的问题,满足介入手术在精准度方面的需求,“在价格优势之下,VitaFlow II将在国际市场受到欢迎。”


中国瓣膜疾病的介入治疗虽起步较晚,但基于庞大的市场支撑,发展速度一路高歌猛进。相较于主动脉瓣膜,二尖瓣和三尖瓣疾病的发病率更高,研发难度也更大。“二尖瓣和三尖瓣的市场很广阔,微创心通背靠微创这艘航母,我们的机会更多。”罗七一介绍,2019年,微创的研发费用同比增长44.5%,占全部营收的19%。远超国内同行平均水平,“从冠脉、电生理、起搏器、瓣膜,再到心衰诊疗,微创正在积极进行大心脏领域的全方位布局,我们的产品将能够为患者和医生打造一体化的解决方案,这是我们的优势。”


“微创是国内少数几家愿意在研发创新上投入大量资金的企业,它在心脏领域的产品布局是相当全面的,临床医生对这个品牌十分熟悉也非常认可。”张瑞岩表示。其实,微创对于产品布局的关注并不仅仅止于研发创新阶段。


“开展TAVR光有主刀医生的技术是不够的,它是一项多学科协作的手术,因此其在国内的推广和普及需要一定的时间。”周达新在采访中介绍,TAVR的操作非常复杂,而且需要心脏内科、心脏外科、医学影像科室、麻醉科、护理团队等多科室的团结协作,事先制定周密的术前规划,因此,国内目前能够开展TAVR的医院并不多。


“除了团队配合要求较高之外,TAVR对于医院的硬件也有要求——一般需要在医院的‘杂交手术室’(也称复合手术室)中开展手术。复合手术室可以同时进行介入治疗和影像检查,患者不需要在手术室之间转移,节省时间的同时有效降低了手术风险和术后并发症。但杂交手术室造价较高,并不是每家医院的标配。”周达新补充。数据显示,中国75岁以上的主动脉瓣膜狭窄患者达200万,其中相当一部分患者无法接受外科开胸换瓣手术,这意味着我国TAVR的需求是比较大的。2019年,虽然中国有604家符合资格进行TAVR手术的医院,但只有156家医院开展过TAVR手术。


而自2019年8月VitaFlow进行上市后首例植入至今,微创心通在市场教育和医生培训方面持续进行了大量工作。微创心通营销副总裁吴国佳介绍,截至目前,微创心通在各地中心举办科室培训会议超过100场,举办培训班10余期,与术者合作开展动物实验超过20台,参与各种学术大会超过30场,邀请国内精英术者举办各种自办学术活动超过40场,持续为推广VitaFlow系统使用经验、中国TAVR疗法甚至TAVR适应症的拓宽积极贡献自己的一份力量。


2020年7月,VitaFlow获得阿根廷国家食品药品医疗技术监督管理总局(ANMAT)注册批准,首次在海外市场获批上市;11月又拿到了泰国的注册证;VitaFlow在其他海外国家注册工作也在有条不紊地进行中,以期让更多海外患者及医生在主动脉瓣疾病领域可以应用优质普惠的“中国方案”。


VitaFlow为患者守护“心门”,只是微创集团创立20余年来许许多多创新故事中的一例。从一个小切口开始,潜心投入数十年只为一件事,微创深知“创新力就是生存力”。在多年的努力下,微创在心血管及结构性心脏病,电生理及心律管理系统,骨科与软组织修复科技,大动脉及外周血管疾病,脑血管与神经调控科学,内分泌管理与辅助生殖,外科急危重症与机器人等12大领域已经有300多个产品进入全球逾万家医院,覆盖亚太、欧洲和美洲等主要地区。


“一切经营活动的理念和动机皆源自于患者,为了患者和用之于患者;一切创新的想法皆取之于医生,为了医生,并归之于医生。”这是微创的经营理念,也是它的生存之道。


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