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东南西北话共识-罗婷教授解析《2018早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》

时间:2020-09-17 16:37来源:医师报 作者:浏览:

20世纪90年代卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)药物出现,OFS治疗成为了绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗过程中重要的一环。有研究证据显示,OFS治疗能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险并改善生存情况[1]。随着最近一次SOFT和TEXT研究8年随访数据,ASTRRA研究以及HOBOE-2等研究结果的报告,进一步证实了OFS治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来获益[2]。为进一步规范和优化OFS在早期绝经前乳腺癌患者中的应用,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会修订了最新版的《2018早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》(后简称“2018中国OFS共识”)。

 

共识解析要点1:明确药物OFS的获益人群

专家观点:中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌接受OFS的内分泌治疗,低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案(图1)。

 

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1. 绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助内分泌治疗临床路径[2]

*低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。对存在他莫昔芬禁忌症的任何风险级别患者,推荐OFS+AI治疗

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a:组织学分级/核分级;b:瘤周脉管侵犯存在争议,它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级,但并不影响淋巴结阳性者的分级;cHER2的检测必须采用有严格质量把关的免疫组织化学或荧光原位杂交法(FISH)、色素原位杂交法(CISH)

1. 乳腺癌术后复发风险的分组[2]

现有的指南与共识中,较为一致的推荐意见是对较低复发风险患者建议不含有OFS的内分泌治疗方案,较高复发风险的患者则考虑采用OFS联合内分泌治疗方案。2016年ASCO更新的OFS治疗指南认为,较高危患者应当接受含有OFS的内分泌治疗,低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅱ或Ⅲ期接受辅助化疗的患者,推荐接受OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者应考虑含有OFS的内分泌治疗[3]2017年St.Gallen共识中,考虑使用OFS的因素包括了年龄≤35岁,接受辅助治疗后仍为绝经前激素水平,淋巴结≥4枚[4]。在2019年St.Gallen大会的专家共识中,大多数专家(68.1%)认为前期化疗可作为一个临床病理指标指导OFS使用;84.8%的专家认为年龄≤35岁是决定OFS是否使用的独立风险因素[5]2019年ESMO指南中认为接受了化疗且月经恢复的患者(尤其是在第一年恢复的患者,第二年内恢复月经的也可接受),需要强烈考虑增加OFS联合内分泌治疗(I,A)[6]NCCN 2019年V2版乳腺癌指南更新中认为,基于SOFT和TEXT临床试验结果,对于绝经前复发风险较高的女性(即年轻,高分级肿瘤,淋巴结受累)应考虑芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)或他莫昔芬5年加用OFS[7]

上述指南普遍对复发风险的相关因素进行文字描述,其分级的定义并不明确。与此相对2018中国OFS共识基于欧洲指南的复发风险分级进一步细化,明确了各项判别要点,对国内患者辅助内分泌治疗具有较高的临床指导意义[2,8]。低危患者定义为转移淋巴结阴性且需要同时具备6个条件:标本中病灶大小(pT)≤2 cm;分级Ⅰ级;瘤周脉管未见肿瘤侵犯;ER和(或)PR表达;HER-2基因没有过度表达或扩增;年龄≥35岁。高危患者为转移淋巴结≥4枚或者1~3枚阳性且HER-2基因过度表达或扩增或ER和PR缺失。中危患者为淋巴结阴性或1~3枚阳性,并且存在1条以上风险因素。(详见表1)

 

共识解析要点2:中高危患者OFS联合内分泌治疗选择

专家观点:对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者,或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗,OFS联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对于存在他莫昔芬禁忌症的任何风险患者,推荐OFS联合AI治疗。

随着2018中国OFS共识发布之后,2019年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CACA-CBCS)乳腺癌诊治指南与规范的更新中,也将OFS的适应症更新为:高复发风险患者;中危复发风险的患者且同时STEPP分析分数较高者,若无STEPP分析信息,需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等;他莫昔芬有禁忌者[9]。由此可见,国内共识和指南均认可STEPP分析结果作为判断中危患者复发风险重要参考依据。

2016年基于SOFT和TEXT研究发表的5年随访结果(无乳腺癌间期,BCFI),研究者进一步构建COX比例风险模型计算患者的综合复发风险(模型临床病理因素包括年龄、淋巴结情况、肿瘤大小和分期、ER受体水平、PR受体水平、Ki-67水平),并根据STEPP分析模型患者的临床获益[10]。以复发风险评分四分位数(中位数1.59,IQR=1.01~2.21)区分复发风险高低,并按照有无化疗进行分层,评估患者能否从不同治疗策略的中获益情况。SOFT研究中无化疗患者,具有较低的复发风险评分,因此选择他莫昔芬单药是最佳治疗;在SOFT研究中化疗的患者,具有高综合风险患者从OFS+AI获益明显(10~15%);在TEXT无化疗的患者中,具有较高综合风险的患者从OFS+AI中获益明显(10%);在TEXT化疗患者中,高综合风险患者同样可以从得到OFS+AI明显获益(5~15%)。(图2)

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2. 不同人群接受他莫昔芬单药或OFS+AI/TAM治疗疗效模式[9]

2018年ASCO大会公布了基于8年SOFT和TEXT研究中无远处复发间期(distant recurrence free interval,DRFI)绝对获益的STEPP分析结果,结果显示高风险患者OFS+AI vs. OFS+他莫昔芬或单用他莫昔芬提高10~15% DRFI;中度风险患者提高4~5% DRFI,其中大部分患者接受化疗;而低风险患者接受强化内分泌治疗相较于他莫昔芬单药的获益有限[11]。对于高危和中危中STEPP分析评分较高的患者,可以考虑强化OFS+AI的内分泌治疗方案。与此同时,由于STEPP分析的数据基础来自于对SOFT/TEXT研究的回顾性分析,其结果在中国患者中的应用还有待前瞻性的研究论证,因此OFS联合内分泌治疗策略必须综合考虑患者的临床病理情况。

 

共识解析要点3:OFS治疗的安全性管理

专家观点:与患者充分沟通可能的不良事件,选用合适的药物去势治疗方案。合理的安全管理能够有效缓解不良事件症状,增加患者治疗的依从性。

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△:小样本文献报道,阴道雌激素制剂可引起外周血雌激素水平提高.但是否会増加乳腺癌复发风险日前尚无定论;*: AI和GnRHa可导致骨密度(bone mineral density, BMD)下降或骨质疏松,因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测,以后在药物使用过程中,每6个月测1次BMD,并进行BMD评分(T-score) T-score小于-2.5.为骨质疏松,可开始使用双麟酸盐治疗;T-Score为-2.5~1.0,为骨量减低,给予维生素D和钙片治疗,并考虑使用双磷酸盐;T-score大于-1.0,为骨量正常,不推荐使用双磷酸盐2. 含GnRHa辅助内分泌治疗安全管理治疗推荐[2]

计划进行药物OFS治疗前应充分与患者沟通可能的不良事件。良好的患者沟通是乳腺癌辅助治疗长期管理的重要前提,特别是在接受OFS治疗使患者处于绝经后状态,可能出现围绝经期的相关症状,骨和关节不良反应以及心理精神改变。针对这些改变,需要与患者进行充分沟通。部分不良反应可能会影响患者的治疗依从性,进而影响患者的生存获益。因此,需要有针对性的治疗干预,缓解不良反应症状,改善患者的生活质量,提高治疗依从性,从而降低乳腺癌复发风险[2]

OFS联合AI或他莫昔芬两种治疗方案在不良事件发生率相当。同样来自于SOFT和TEXT研究中的数据,OFS+AI和 OFS+他莫昔芬组3~4级不良反应发生率接近(32%和31%),且两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量[12]AI联合OFS多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等不良事件;他莫昔芬联合OFS组多见血栓症状、潮热和盗汗[2]

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3. SOFT/TEXT研究中的特定不良事件[11]

结语:绝经前乳腺癌患者OFS治疗越来越普遍,不仅是早期患者在接受OFS治疗,晚期绝经前患者也在采用OFS联合内分泌治疗,以及联合内分泌和靶向治疗。随着治疗人群扩大和OFS药物普遍可及,我们需要对相关指南和共识进行深入学习,更好的优化和规范OFS治疗,提升患者的临床获益。

1.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials[J]. Lancet, 2005, 365(9472): 1687-1717.

2. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)[J].中国癌症杂志.2018,28(11):871-880.

3. BURSTEIN H J, LACCHETTI C, ANDERSON H, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(14): 1689-1701.

4. CURIGLIANO G, BURSTEIN H J, WINER E P, et al. Deescalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017[J]. Ann Oncol, 2017, 28(8):1700-1712.

5. BALIC M, THOMSSEN C, WÜRSTLEIN R, et al. St. Gallen/Vienna 2019: a brief summary of the consensus discussion on the optimal primary breast cancer treatment[J]. Breast Care, 2019, 14(2): 103-110.

6. CARDOSO F, KYRIAKIDES S, OHNO S, et al.Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol. 2019 Jun 4. pii: mdz173.

7. Version 2.2019, 07/02/19 © 2019 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®)

8. Harbeck N, Jakesz R. St. Gallen 2007: breast cancer treatment consensus report[J]. Breast care, 2007, 2(3): 130-134.

9. 中国抗癌协会乳腺癌专业委会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019版)[J]. 中国癌症杂志, 2019,29(8):609-680.

10. REGAN MM, FRANCIS PA, PAGANI O, et al. Absolute benefit of adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative early breast cancer: TEXT and SOFT trials[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(19): 2221.

11. REGAN MM, FRANCIS PA, PAGANI O, et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) HER2-negative breast cancer (BC): Results from 

12. FRANCIS PA, PAGANI O, FLEMING GF, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(2): 122-137.

 

【审批号:CN-55318 】


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