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肺癌分子靶向治疗思考

时间:2014-06-27 15:49来源:医师报 作者:陈良安浏览:

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近10年来分子靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)特别是肺腺癌取得了显著进展,为晚期肺癌患者带来了新的希望。笔者结合最新研究进展就肺癌分子靶向治疗相关临床问题进行探讨。

以EGFR为靶点的治疗

吉非替尼和厄洛替尼仍是目前最重要的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。对于携带EGFR激活突变(Del19和L858R)患者,一线治疗先EGFR-TKIs还是先化疗存在争议,过去的研究数据认为没有区别。

新近研究发现不可逆的EGFR-TKIs阿法替尼较一线化疗不仅显著延长了PFS,也显著延长了OS。亚组分析发现,阿法替尼的生存优势仅在Del19突变患者存在,而L858R突变患者接受化疗的生存时间更长。这个结果首次提出Del19和L858R突变可能是两种不同的肺癌。

所有接受EGFR-TKIs治疗的患者最终都会出现耐药,目前认为耐药的主要机制之一为EGFR基因的T790M突变。ASCO2014年会报道全新一代EGFR-TKIs包括AZD9291、CO1686、HM61713等,用于EGFR突变阳性的EGFT-TKIs获得耐药患者的治疗,均取得较好的疗效,且在T790M突变患者的疗效更好,为EGFR-TKIs获得耐药提供了新的治疗机会。

以EML4- ALK为靶点的治疗

ALK抑制剂克唑替尼用于ALK阳性患者一线治疗,与化疗相比显著改善了PFS(10.9个月7.0个月,P<0.0001)。但克唑替尼同样面临获得耐药的问题。新一代ALK抑制剂Ceritinib治疗克唑替尼耐药的ALK阳性患者,客观有效率达54.6%,疾病控制率达74.2%,PFS达6.9个月。

同时,Ceritinib用于未使用过克唑替尼的ALK阳性患者,其疗效甚至可能优于克唑替尼相关数据。因此Ceritinib可能应该更早的用于ALK阳性患者治疗,目前正在开展相关研究。

以VEGFR为靶点的

治疗

抗VEGFR-2单克隆抗体Ramucirumab联合化疗用于晚期NSCLC二线治疗,与单纯化疗相比显著改善了PFS(4.5个月与3.0个月,P<0.0001)和OS(10.5个月 vs. 9.1个月,P=0.0235),研究正在向一线应用推进。

肺鳞癌的靶向治疗

肺鳞癌的分子靶向治疗发展较肺腺癌相对滞后。新近报道抗EGFR单克隆抗体Necitumumab联合化疗用于晚期肺鳞癌一线治疗,PFS和OS较单纯化疗均获得显著改善。但该研究并未以EGFR蛋白表达水平对患者进行筛选,后续亚组分析也未证实EGFR蛋白表达可预测Necitumumab疗效,还应继续探索与Necitumumab疗效相关的标记物。 

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