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【CDA2018年会】皮肤淋巴瘤新机制、新分型、新靶点

时间:2018-11-10 02:02来源:医师报 作者:北京大学第一医院皮肤科 汪旸浏览:

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开始研究皮肤淋巴瘤的原因

当皮肤科住院医师期间,在病房收治一例侵袭性CD8+T细胞淋巴瘤的年轻女患者,患者病情非常凶险,全身表现为多发的溃疡,曾被误诊为坏疽性脓皮病,治疗无效,得病18个月去世。因此产生了对这一类疾病的兴趣,希望能够搞清楚这个疾病发病的原因。之后2008年在加拿大UBC大学Youwen Zhou教授的实验室进行皮肤淋巴瘤发病机制的研究,回国后在北京大学第一医院组建独立研究团队研究皮肤淋巴瘤。

究成果及对皮肤淋巴瘤的认识

我们的研究围绕早期疾病的分子诊断,疾病的发病进展机制以及分子治疗靶点这三方面展开:

(1)在早期诊断方面,发现早期疾病的诊断标记TOX蛋白:皮肤T细胞淋巴瘤,尤其是蕈样肉芽肿的早期临床表现与炎症性皮肤病如湿疹、银屑病等十分相似,且缺乏特征性的病理诊断标记,80%的患者被误诊,导致不良预后。申请人通过对早期疾病的特征性皮损进行基因表达谱分析,结合临床队列研究,发现与炎症性皮肤病相比,早期蕈样肉芽肿中的肿瘤性CD4+T细胞特异性高表达T细胞早期发育基因TOX,并验证了TOX蛋白在早期诊断中的作用,从而发现了蕈样肉芽肿首个早期诊断分子标记。

(2)在疾病的发病进展机制方面,发现皮肤T细胞淋巴瘤病情进展的新的分子通路,阐明通路中关键基因SATB1在疾病进展中的作用及下游分子机制:发现了SATB1-FasL通路诱导Sézary细胞凋亡抵抗,发现SATB1-CDKN1A通路促进CD30+肿瘤性T细胞周期进展,并建立了以SATB1的表达量为基础的疾病分子分型体系,指导患者治疗方案的选择。研究还阐明了SATB1阴性患者的疾病进展机制及治疗靶点。这一系列研究揭示了皮肤T细胞增生性疾病新的疾病进展机制,在这一类疾病中首次建立了基于致病性分子表达量的分子分型体系,为开发以SATB1相关通路为靶点的治疗手段建立了理论基础。

通过对皮肤T细胞淋巴瘤发病机制的研究,我们认为皮肤T细胞淋巴瘤是一个表观遗传学改变为主导的肿瘤。

(3)在治疗靶点方面,发现了组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗效果的预测标记BCL11B蛋白,并阐明了BCL11B影响组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗效果的机制。在另一项研究中,我们发现了5-羟甲基化胞嘧啶5-hmC(5-hmC)随着蕈样肉芽肿疾病进展而表达降低,而左旋抗坏血酸(L-AA)可以通过升高5-hmC而特异性诱导肿瘤性T细胞凋亡,从而使L-AA和5-hmC成为皮肤T细胞淋巴瘤治疗新的靶点。

总结与展望

皮肤T细胞淋巴瘤是免疫细胞引起的肿瘤,肿瘤细胞具有免疫细胞和肿瘤细胞的双重特性,因此治疗起来非常棘手,还有很多的问题没有解决,希望更多有兴趣的同道可以投入这个疾病的研究中来。

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